【盘点】2017年10刊Nature Medicine研究精选

导语：2017年10刊Nature Medicine研究精选。

来源：梅斯医学

【1】封面文章--免疫检查点CTLA-4抑制剂可用于疟疾感染的治疗

doi：10.1038/nm.4395

近日研究人员发现肿瘤免疫检查点蛋白CTLA-4具有抗疟疾的免疫反应。研究发现小鼠感染疟疾早期进行CTLA-4靶向阻断，能够快速清除疟疾，同时也能够使得小鼠产生长期的免疫能力。

在大部分传染性疾病中， Th细胞能够激活与扩增，进而介导B细胞产生特异性的抗体以清除感染。记忆性细胞会在感染清除之后长期性地存在，以有效打击再次入侵的病原体。但对于疟疾来说并非如此。事实上，疟疾感染过程中会有一段期间Th细胞的扩增发生停滞，在这一关键的时间段内，研究者们发现Treg细胞则发生了扩增。当研究者们清除了被感染小鼠体内的Treg细胞之后，Th细胞的扩增得到了回复，而且能够更好地清除感染。进一步的研究则表明Treg细胞通过表达CTLA-4分子抑制了正常的免疫反应。通过阻断CTLA-4的活性，小鼠的抗疟疾免疫能力得到了升高，病原体的清除能力得到了增强。

【2】生长分化因子家族受体α与生长分化因子15结合导致非人灵长类动物体重降低

doi：10.1038/nm.4392

研究发现，生长分化因子15(GDF15)水平升高可导致人体体重降低。给予小鼠GDF15可降低小鼠的食物摄入，导致体重降低，但其机制尚不清楚。近日研究人员发现，重组的GDF15可诱导自发性肥胖小鼠以及非人灵长类动物体重降低，研究同时发现GDF15与GDNF家族受体α结合(GFRAL)，GFRAL缺陷小鼠饮食诱导肥胖以及胰岛素抵抗现象加剧。此外GDF15细胞信号的传导过程需要其控受体RET的参与。

【3】生长分化因子家族受体α与其配体生长分化因子15的减肥作用

doi：10.1038/nm.4394

生长分化因子15 (GDF15)属于TGF-β超家族，在人类和啮齿类动物的体重调节中发挥重要作用。近日研究人员发现，GDF15与GDNF家族受体α具有极高的亲和性。GFRAL敲除小鼠的GDF15体重降低作用消失，研究同时发现GFRAL的表达仅限于后脑神经元，在外周组织中不存在，这表明GDF15-GFRAL介导的食物摄入调节是中枢控制过程。研究发现GDF15不能增加肥胖小鼠的能量消耗，其机制主要是减少食物的摄入。

【4】长链非编码RNA EGFR-AS1水平可反映鳞状细胞癌的治疗效果

doi：10.1038/nm.4401

EGFR靶向治疗是治疗鳞状细胞癌的主要方法，但目前缺少有效的治疗效果评价生物标志物。研究人员在吉非替尼治疗的头颈部鳞状细胞癌患者体内发现了EGFR同义突变c.2361G>A，并且发现A/A型患者对酪氨酸激酶抑制剂的治疗响应要高于G/A以及 G/G患者，特别是G>A单拷贝患者治疗敏感性增加了70倍，EGFR-AS1长链非编码RNA(lncRNA) 的稳定性降低是其主要因素。EGFR-AS1水平降低可导致EGFR-D构型表达增加，导致配体介导的信号通路的激活。临床研究证明，对于A/A患者，其肿瘤体积缩小最为显著，EGFR-AS1水平降低，EGFR -D构型表达增加。

【5】血管周细胞KLF4依赖介导肿瘤转移前位形成和转移

doi：10.1038/nm.4400

目前研究认为，造血干细胞、间质细胞和细胞外基质(ECM)构成的预先转移生态位的形成促进了肿瘤的远端转移，而血管周细胞，包括血管平滑肌细胞（VSMC）和周细胞，参与新血管形成和促进干细胞的维持和增殖。近日研究人员考察了血管周围细胞对转移部位细胞的影响。研究发现血管周围细胞失去表达血管平滑肌细胞的能力，反而对肿瘤细胞分泌因子标记、增殖、迁移和合成细胞外基质的能力增加。多能性基因Klf4在周围细胞表达增加，促进未分化状态，增强细胞外基质生产，建立前转移纤连蛋白的过程中发挥重要作用。血管周围细胞的KLF4基因失活可抑制预先转移生态位的形成以及转移过程。

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