胃肠病顶级期刊：重磅！伦敦癌症研究中心科学家找到食管癌的软肋，有望拯救近半数的食管癌患者 | 科学大发现

8月22日，来自伦敦癌症研究所Christopher Lord教授的科研团队在胃肠病领域顶级期刊《Gut》杂志上刊登了一项关于食管癌治疗的突破性发现（1），他们可能找到了食管癌的软肋。

他们发现，通过使用小分子干扰RNA抑制靶向Bruton酪氨酸激酶（BTK）的活性，可以显著抑制MYC/ERBB2基因活性上调的食管癌细胞的增殖。同时，研究人员还发现，目前FDA已经批准的用于治疗多种癌症的BTK抑制剂ibrutinib，同样可以显著抑制食管癌细胞的增殖，并且与小分子干扰RNA活性相当。

由于近半数的食管癌患者体内都会出现MYC/ERBB2基因活性上调（2）。这意味着，近半数的食管癌患者将有望从这一发现中受益。

Lord教授

食管癌是一种在发展中国家属常见肿瘤，我国更是食管癌发生大国。2014年世界卫生组织的统计资料显示，我国食管癌患者人数已经占到了全球患者的一半，同时，全球近45万死亡病例中，有49%发生在我国（3）。特别地，河南、四川、福建和广东等都是我国食管癌高发地区，河南安阳、河北邯郸以及晋东南地区食管癌死亡率常年居高不下。

而由于食管癌侵袭性特别强，大多数患者确诊时就已经是中、晚期了，无法进行手术治疗。而就算有小部分患者可以进行手术治疗，食管癌术后的复发率也非常高。此外，除了手术之外，食管癌目前可用的临床治疗方案非常有限。因此，食管癌患者总体的5年生存率只有19%（4）。

食管癌常见的临床症状

食管癌可以分为食管腺癌（EAC）以及食管鳞癌（ESCC）两大类。目前对于EAC的治疗有基于顺铂，紫杉烷类，喜树碱类的化疗。同时，化疗无效的EAC患者还有一些靶向药物可以选择，例如靶向抗血管内皮生长因子受体的ramucirumab，尽管这些治疗方案的效果并不是很好（5）。

而对于ESCC，除了化疗之外目前还没有靶向药物被批准用于ESCC的治疗。也就是说，一旦一线化疗方案失败，将没有任何治疗方案可供ESCC患者选择。但是，偏偏90%的食管癌患者都属于ESCC（3）。因此，寻找食管癌治疗新方案是非常必要的，尤其对那些无药可用的ESCC患者。

Lord教授长期致力于食管癌的研究。而为了找到合适的治疗食管癌的药物，Lord教授的想法非常“简单粗暴”。既然，癌细胞是由基因突变产生的，同时，癌细胞的生长增殖往往很依赖于某些活性上调的基因，即促癌基因，而正常的细胞不会。那么，这些癌细胞所依赖的基因，以及其控制的下游通路同时也是治疗癌症很有希望的靶点。

而为了找到这些潜在的靶点，Lord教授的做法更加“简单粗暴”。首先，Lord教授选择了17种常见的食管癌细胞系（包括8中EAC细胞系以及9种ESCC细胞系）进行实验。收集了这17种常见的食管癌细胞的基因数据，并按癌细胞内促癌基因的类型进一步将这些细胞分类。例如，MYC基因活性上调的癌细胞归为一类。

随后，Lord教授直接用80种临床上常用的或者处于研发后期的抗癌药物来处理这些细胞（这些药物的作用靶点是完全不同的），以收集不同类型的食管癌细胞对于这些药物的敏感性数据。同时，Lord教授还找到了714种已知的靶向与癌症相关激酶的小分子干扰RNA（6），同样用这些小分子干扰RNA处理所有不同类型的细胞，以收集癌细胞对这些激酶调控的基因的依赖性数据。

通过整合这些数据Lord教授发现，常见的促癌基因MYC活性上调的食管癌细胞对于靶向布BTK的小分子干扰RNA异常敏感。靶向BTK的小分子干扰RNA可以显著抑制MYC基因活性上调癌细胞的生长增殖。

由于FDA已经批准BTK抑制剂ibrutinib用于多种的癌症治疗（7,8），同时，已知ibrutinib还能直接抑制促癌基因ERBB2的活性（9）。因此Lord教授便同时测试了ibrutinib对于MYC以及ERBB2基因活性上调的食管癌细胞的效果。

结果，Lord教授惊喜的发现，ibrutinib与靶向BTK的小分子干扰RNA效果相似，同样可以显著抑制MYC基因活性上调食管癌细胞的生长增殖。不仅如此，对于ERBB2基因上调的食管癌细胞，ibrutinib同样有效。

最后，研究人员还发现了ibrutinib抑制MYC或者ERBB2基因上调癌细胞的机制。ibrutinib可以选择性诱导MYC以及ERBB2基因活性上调的癌细胞在有丝分裂时，停止在G1期，随后引发癌细胞凋亡，从而发挥抗癌作用。

由于ibrutinib此前已经被FDA批准用于其他类型癌症的治疗。所以ibrutinib的安全剂量范围是已知的。因此，Lord教授已经开始进行二期临床试验，进一步验证ibrutinib对于MYC以及ERBB2基因活性上调患者的有效性。

同时，此前的研究表明，ERBB2基因在11%的ESCC患者以及32%的EAC患者中活性显著上调。而MYC基因活性同样在23%的EAC患者以及32%的ESCC患者体内上调（2）。这意味着，一旦ibrutinib在人体实验中被证明有效，那么近半数的食管癌患者将会从中受益。

总的来说，这一发现无疑是非常重要的。此前研究表明，无论是化疗还是仅有的针对EAC的靶向治疗，患者的无进展生存期都在7个月左右（10）。因此，大部分患者在治疗过程中会经历癌症的复发。而此时，占比90%的ESCC患者已经无药可用。这也可能是食管癌5年生存率如此低的一个重要原因。我们也期待ibrutinib能在针对食管癌的二期临床中取得良好效果。

参考资料：

1.http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2017-314408

2.Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic characterization of oesophageal carcinoma[J]. Nature, 2017, 541(7636): 169-175.

3.World Cancer Report 2014[M]. World Health Organization, 2014.

4.Rustgi A K, El-Serag H B. Esophageal carcinoma[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 371(26): 2499-2509.

5.Pozzo C, Barone C, Szanto J, et al. Irinotecan in combination with 5-fluorouracil and folinic acid or with cisplatin in patients with advanced gastric or esophageal-gastric junction adenocarcinoma: results of a randomized phase II study[J]. Annals of Oncology, 2004, 15(12): 1773-1781.

6.Campbell J, Ryan C J, Brough R, et al. Large-scale profiling of kinase dependencies in cancer cell lines[J]. Cell reports, 2016, 14(10): 2490-2501.

7.Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2013;369:32–42.

8.Wang ML, Rule S, Martin P, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2013;369:507–16.

9.Grabinski N, Ewald F. Ibrutinib (ImbruvicaTM) potently inhibits ErbB receptor phosphorylation and cell viability of ErbB2-positive breast cancer cells. Invest New Drugs 2014;32:1096–104.

10.Bang Y J, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial[J]. The Lancet, 2010, 376(9742): 687-697.