CD30学院 | 综述：霍奇金淋巴瘤从一线治疗到复发/难治阶段

新诊断cHL的初始治疗取决于分期。早期cHL（I-II期）接受多药化疗联合放疗(CMT)或单纯化疗；晚期 cHL接受足疗程化疗，很少放疗，儿科除外，多巩固放疗。接受现代化疗方案，大多数 cH在初始治疗后治愈，早期cHL患者的长期缓解率≥85%，晚期持续缓解率≥75%。

早期cHL的标准治疗为多药化疗联合或不联合放疗，根据风险因素确定化疗时长和放疗剂量。低危早期cHL接受CMT时多接受较少化疗周期（如ABVD x 2-4）和较低剂量放疗（如20-30 Gy），而高危早期cHL接受CMT时接受较长化疗疗程（如ABVD 4-6）和较高放疗剂量（如30 Gy）。已有多项研究评价BV和/或PD-1抑制剂纳入早期 cHL治疗。BV或PD-1抑制剂序贯或联合多柔比星、长春碱和达卡巴嗪 (AVD)伴或不伴放疗的结果显示，耐受性好且疗效佳。BV联合AVD(BV-AVD)导致周围神经病变 (PN)和中性粒细胞减少/败血症的发生率高于早期cHL治疗。后续研究去除长春碱（如BV-AD、BV-纳武利尤单抗-AD），显示耐受性改善且疗效相似。PD-1抑制剂治疗早期cHL无进展生存期 (PFS) 可达96%-100%。几项随机研究正在评价纳入BV和/或PD-1 抑制剂与PET指导化疗或CMT比是否可改善结局，以确定一种新的标准治疗。缺乏支持使用BV和/或PD-1抑制剂的数据，目前仍认为PET指导化疗或CMT的传统治疗模式作为早期 cHL 的标准治疗。

晚期cHL的标准治疗为2个疗程全身多药化疗后基于PET调整治疗。如中期评估PET结果为阴性时，RATHL研究确定在两个 ABVD 周期后去除博来霉素具有非劣效性，而 HD18 研究证实减少BEACOPP周期数的疗效相似。在成人和儿童患者中，在 ECHELON-1 和 AHOD1331 研究的基础上，将 BV 纳入晚期 cHL 的初始治疗可改善疗效。与6个周期非 PET调整ABVD 相比，接受6个周期 BV-AVD 治疗的成人患者具有更优的PFS和总生存期 (OS)。成人患者的疗效更佳但毒性也增加，BV-AVD致PN、中性粒细胞减少症伴发热和脓毒症增加，需要预防性使用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)。对于儿童患者，BV联合多柔比星、长春新碱、依托泊苷、泼尼松和环磷酰胺可改善IIB 期伴大包块、IIIB期和 IVA-B期cHL 患者的无事件生存期(EFS)，且与标准治疗相比毒性无差异。然而，大多数合并 BV的儿童患者 (53.4%)也接受了巩固放疗，可能与晚期毒性作用相关。

随机HD21研究评估BV联合BEACOPP联合化疗的疗效，旨在确定非劣效性，同时降低急性和长期毒性如不育和继发第二肿瘤。BV、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、达卡巴嗪和地塞米松 (BrECADD) 与BEACOPP的差异包括依托泊苷减量、BV代替长春新碱、去掉博来霉素、达卡巴嗪换成丙卡巴嗪，较短疗程的地塞米松代替泼尼松。BrECADD降低治疗相关不良反应，3-4级器官毒性或4级贫血、血小板减少或感染较少（BEACOPP 42% vs 59%；P<0.0001）。BrECADD输血（红细胞输血8% vs 22%，血小板输血6% vs 13%）少于BEACOPP组，PN(38% vs 49%) 也更少。BrECADD后残余卵巢功能似乎更好，治疗后女性和男性患者的治疗平均促卵泡激素 (FSH) 水平在正常范围内，而BEACOPP治疗后平均FSH异常。接受 BrECADD 治疗的晚期 cHL 患者的3年PFS(94.9%) 佳且不劣于BEACOPP (92.3%)。由于急性毒性降低、疗效非劣效且长期毒性较低，当需要强化治疗时，BrECADD可替代BEACOPP作为晚期cHL的标准治疗。

S1826研究评估 PD-1 抑制剂作为晚期 (III-IV期)cHL初始治疗的第一项随机 III 期研究，在儿童和成人不同年龄范围内评估统一的cHL治疗方案。年龄≥12岁按1:1随机分接受6个周期的纳武利尤单抗联合AVD化疗(N-AVD)或标准BV-AVD治疗，治疗结束 (EOT)时PET残留代谢活动性病变可接受放疗。根据年龄、国际预后评分 (IPS) 和使用EOT巩固放疗对患者进行分层评估。接受BV-AVD需要接受G-CSF，而接受N-AVD可选择生长因子。共入组994例患者，近1/4的患者年龄小于18岁，10%年龄大于60岁。不到1%的患者接受符合方案的EOT放疗。在二次计划的中期分析时达主要终点，中位随访时间12.1个月时，N-AVD的PFS优于BV-AVD（HR=0.48，P=0.0005），1年PFS分别为94%和86%；无论年龄、IPS评分和分期如何，纳武利尤单抗在各患者亚组中的 PFS 获益均一致。S1826研究改变了晚期cHL的治疗模式。N-AVD是一种新的标准治疗，确立了PD-1抑制剂在cHL初始治疗中的关键作用。

既往复发性/难治性 (R/R) cHL通常先接受非交叉耐药的细胞毒化疗方案，然后在化疗敏感患者中ASCT。最常见的治疗方案包括铂类为基础的异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷 (ICE) 化疗或含吉西他滨的治疗方案，如吉西他滨、长春瑞滨和多柔比星脂质体 (GVD)。这些方案联合ASCT时有效，长期治愈率约50%。BV和抗PD-1的加入显著改善了复发患者的结局，ASCT后2年和5年OS率分别达75%和59%。现BV和PD-1抑制剂已常规用于一线治疗，导致传统化疗相对于抗PD-1和BV对复发患者的作用尚不清楚。新药在挽救治疗中的显著疗效进一步挑战了移植的作用。尽管数据正在不断发展，但移植仍是适合移植的初始复发患者治疗的基石。目前多项研究表明，无论既往治疗如何，含PD-1抑制剂挽救治疗后继续移植患者的结局均改善。

BV单药治疗多线复发cHL 患者的总缓解率 (ORR) 为75%，完全缓解率(CR)为34%，中位PFS为9.3个月。BV单药作为ASCT桥接治疗的ORR为75%，CR率为43%，与 ASCT后几乎相同。BV单独给药后未达CR（Deaville评分1-3）的患者接受序贯化疗，约半数患者可进行ASCT而未接受挽救化疗；移植患者的结局良好，2年PFS为77%。Moskowitz等还评价了PET驱动方案，该方案结合ICE增强化疗用于单独BV未能达到CR的患者。仅27%的患者单独BV治疗达到CR（Deauville评分1-2）并接受ASCT，其余患者接受了2个周期的增强ICE；整体患者中76%在ASCT前获得CR。移植后结果极佳，2年PFS为80%。单独使用BV与使用BV和ICE 后达到CR的患者的结局无显著差异。Lynch等通过联合剂量密集的BV和ICE获得相似的结局，但血液学和非血液学毒性显著，1例治疗相关死亡。除ICE外，BV还与许多其他化疗方案联合应用，ASCT后CR率高达70%-79%，2年PFS率达70%-76%。

帕博利珠单抗-GVD是完全门诊患者给药的移植前方案，在适合移植 R/R cHL 患者的 II 期研究中进行评估。患者接受2-4个周期，2-4个周期后 PET 评估达到CR(Deauville≤3) 的患者继续接受ASCT。允许ASCT 后进行维持治疗，约三分之一的患者接受BV维持治疗。大多数患者在仅2个治疗周期后便达到CR(n=31)，其余患者则接受4个周期（n=8）。36例 (95%) 患者接受ASCT。帕博利珠单抗-GVD的疗效最佳，ORR和 CR 率分别为100%和95%，所有移植患者在末次随访时均保持缓解。一项II 期研究评估了帕博利珠单抗与 ICE 联用的类似方案，但需要住院治疗，结果2年 PFS 和 OS分别为87.2%和95.1%。对2例患者的 FDG-PET 阳性新区进行活检，结果淋巴瘤未累及，提示免疫治疗背景下PET假阳性的问题。

ICE 还以序贯方式与纳武利尤单抗联合使用 (Nivo-ICE)。该PET引导的研究允许缓解患者在移植前接受仅纳武利尤单抗治疗。治疗包括6个周期的纳武利尤单抗治疗，如果达到CR则进行ASCT；未达到 CR 者接受 Nivo-ICE 化疗2个周期。大多数患者能够接受纳武利尤单抗单药后ASCT(n=34)，而少数患者 (n=9) 在纳武利尤单抗后接受 Nivo-ICE。方案治疗结束 CR 率为91%。总体结局极佳，大多数患者可直接进行移植，ASCT的患者2年 PFS 为94%。

最后，新药免疫疗法联合方案的效果都极好。BV和纳武利尤单抗治疗4个周期的 ORR 为85%，CR率为67%，3年 PFS 为77%；BV+Nivo后直接ASCT 的患者的3年 PFS 较高，为91%。一项 I 期研究评价了免疫治疗+BV，结果相似，并进一步证明PD-1相对于非PD-1疗法的优效性。值得注意的是，加用 PD-1均未对干细胞动员或采集或植入产生负面影响。

尽管尚无明确的随机研究确定 R/R cHL 的最佳挽救治疗方案，但基于观察到的显著疗效，抗PD-1为基础的挽救治疗已作为移植前标准方案纳入常规实践。但移植前抗 PD-1 治疗的问题包括可能增加植入综合征的风险，应密切监测并及时使用皮质类固醇治疗。考虑到支持抗 PD-1 挽救治疗的大量数据，对于一线治疗后 R/R cHL 患者，通常建议接受 PD-1 抗体联合非交叉耐药化疗或 BV 作为挽救治疗并序贯ASCT。