重磅，NMPA 新版GMP-无菌附录，来了！

3月17日，国家药监局正式发布 《药品生产质量管理规范（2010年修订）》无菌药品附录 （征求意见稿）,如下：

无菌药品附录

（征求意见稿）

第一章 范 围

第一条 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。

第二条 本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。

第二章 原 则

第一节 基本要求

第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、微粒和细菌内毒素 / 热原的污染，并遵循以下要求：

（一）无菌药品的生产必须严格按照经验证的方法及规程进行，以保障产品的无菌性。无菌药品生产用厂房、设施、设备应当经过确认或验证，并保持持续的验证状态。

应当考虑使用适当的技术（如限制进入屏障系统（ RABS ）、隔离器、机器人系统），以加强对产品的保护，使其免受人员、物料和周围环境等潜在的微生物、微粒和细菌内毒素 / 热原的外来污染源的影响，并考虑使用快速 / 替代方法和连续监测系统，以快速检测环境和产品中的潜在污染物。

（二）人员应当具备足够的资质和经验，经过培训，掌握行为规范，并在生产、包装和发运过程中重点关注无菌药品的保护。

（三）应当对物料进行充分的控制和检验，确保其微生物负荷和细菌内毒素 / 热原水平适合其预定用途。

（四）产品的无菌或其他质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。

第四条 应当按照质量风险管理的原则对工艺、设备、设施和生产活动进行管理，从而主动识别、科学评估和控制潜在质量风险，以确保产品免受微生物、微粒和细菌内毒素 / 热原污染。

第五条 企业应当建立污染控制策略（ CCS ），确定所有关键控制点，并评估药品质量管理、风险控制以及监测措施的有效性。 CCS 的综合策略应当能够建立有效的污染预防保障措施。 CCS 应当经过审核并适时更新，以持续改进生产和控制方法，其有效性应当定期评估。现有控制系统如有效并受控，可以不作替换，但应当纳入 CCS 中，并阐明各系统的相互关联关系。

第六条 降低微生物、微粒和细菌内毒素 / 热原等污染风险所采取的控制措施通常包括一系列相互关联的活动，可分别进行评估、控制和监测，但应当综合考虑其整体有效性。

第七条 应当根据充分的技术和工艺知识制定 CCS ， CCS 中考虑的要素应当至少包括：

（一）厂房和工艺的设计。

（二）设施和设备。

（三）人员。

（四）公用系统。

（五）原辅料控制（包含过程控制）。

（六）产品容器和密封系统。

（七）供应商的批准（关键物料和关键服务的供应商，包括提供组件和一次性使用系统（ SUS ）灭菌等服务的供应商）。

（八）委托活动（如委托灭菌服务）的管理及沟通。

（九）工艺相关的风险管理。

（十）工艺验证。

（十一）灭菌工艺验证。

（十二）预防性维护。

（十三）清洁和消毒。

（十四）监测系统。

（十五）纠正措施和预防措施。

（十六）基于上述信息的持续改进。

第八条 制定 CCS 应当全面考虑，并持续更新和定期回顾，必要时应当对药品质量体系（ PQS ）进行更新。现有体系如发生变更，应当在变更执行前后评估其对 CCS 的影响。

第二节 药品质量体系

第九条 无菌药品的生产是一项复杂的活动，需要采取特定的控制和措施以确保产品的质量。企业的 PQS 应当涵盖并满足无菌药品生产的特定要求，并确保所有活动得到有效控制，以尽可能降低无菌药品中的微生物、微粒和细菌内毒素 / 热原污染风险。除药品生产质量管理规范的通常要求外，无菌药品的 PQS 还应当确保：

（一）应当将风险管理有效贯穿于产品生命周期各阶段，以尽可能减少微生物污染并确保无菌药品质量。

（二）企业人员应当具备所生产产品的专业知识，以及相应生产工艺、关键设备和工程等方面的专业技术。

（三）流程、操作或设备运行失败应当进行根本原因分析，以正确识别和理解产品风险，从而实施适当的纠正和预防措施。

（四）应当基于风险管理原则建立并维护 CCS 。风险管理应当有记录，并应当详细说明采取风险降低措施及接受残留风险的决策理由。

（五）高层管理人员应当有效地监督企业总体情况以及药品全生命周期中的受控状态，持续改进质量管理，包括对质量风险管理结果的定期评估，应当关注出现的变更、重大问题及产品质量回顾分析。

（六）无菌药品的最终处理、贮存和运输等操作过程应当避免破坏容器的完整性及增加污染的风险。应当按照注册批准的条件贮存药品，以确保药品质量。

（七）负责无菌药品放行的人员应当有适当途径获取生产和质量信息，并具备无菌药品生产及其相关关键质量属性方面的足够知识和经验，以确保放行人员能正确判定无菌药品是否符合放行要求。

第十条 应当在作出批次放行结论之前充分调查所有的不合格，如无菌检查失败、环境监测异常、偏离工艺规程或操作规程的偏差。调查应当确定对工艺和产品质量的潜在影响以及是否有任何其他工艺或批次产品受到影响。应当详细说明并记录将产品或批次纳入调查范围或排除在外的理由。

第三章 厂房与设施

第一节 厂房

第十一条 应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。生产人员、设备和物料应当通过气锁间或传递窗进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。洁净区、气锁间或传递窗应当达到并维持适当的洁净度标准。

第十二条 物料准备、产品配制、灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行，并应当采取适当的控制措施，以防止混淆和污染。

第十三条 高风险的操作宜在限制性进入屏障系统（ RABS ）、隔离器等隔离操作设施内完成。如采用其他替代技术方法，应当证明其合理性。

第十四条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下 4 个级别：

A 级：高风险操作的关键区域，如无菌配制操作区、灌装区、胶塞加料盘、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域等， A 级洁净区应当维持单向气流状态。

B 级：对于无菌制备和灌装等高风险操作， B 级是 A 级洁净区（不包括隔离器）所处的背景区域。 B 级洁净区压差应当持续监测。

C 级和 D 级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。

第十五条 洁净区内货架、柜子、设备等不得有难清洁的部位。门的设计应当便于清洁，不宜使用移动门。

第十六条 洁净区内使用的建筑材料和物品应当尽量减少颗粒的产生，并可耐受清洁剂、消毒剂和杀孢子剂。

第十七条 无菌生产的 A/B 级洁净区内禁止设置水池和地漏。在其他洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计和布局，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。水池和地漏应当定期清洁、消毒和维护。

第十八条 厂房设计时 应当对设备和物料进出洁净区和关键区域的活动进行风险评估，并基于评估结果采取相应措施降低污染风险。

无菌生产所用的包装材料、容器具、设备和其他任何物品均应当灭菌。应当通过双扉灭菌柜、双扉去热原烘箱、隧道烘箱，或以其他能避免引入污染的方式进入无菌生产区。

无法进行灭菌的物品，应当采用其他经过验证的方式进入无菌生产区，如进行有效的传递消毒，采用有效的隔离器的快速传递系统，气态或液态物料通过除菌过滤后进入。

A/B 级洁净区应当设置单独的物流通道转出物料、废弃物和环境监测样品等。如无法避免转出与进入共用物流通道时，应当分时段进行物品进、出传递，避免对进入洁净区的物品造成污染。

第十九条 更衣室和物流通道应当按照气锁方式设计，尽可能避免不同区域间的交叉污染。进出洁净区的人流通道与物流通道应当分开设置，无法避免共用时，应当按程序规定在不同时间分别进行人员进出和物料的转移。气锁间应当有足够的换气次数。更衣室后段静态级别应当与其通向的洁净区级别相同。

气锁间的设置应当符合以下要求：

（一）人员气锁间：

进出洁净区时应当设置人员气锁间。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段，直接进入 B 级区的更衣室里不得设置洗手设施。

人员进出 B 级区的更衣室应当分开设置，无法分开时，应当在不同时间进行进、出活动。如果 CCS 表明风险很高，进入和离开其他洁净级别洁净区的更衣间也应当分开设置。

（二）物料气锁间：

物料和设备进出洁净区时应当设置气锁间（或传递窗）。应当制定通过物料气锁间进入 A/B 级区的物料和设备清单及流程。 A 级区使用的设备和物料在通过 B 级区时应当有保护。清单以外的物品如需转入 A/B 级区，应当通过风险评估得到批准后方可进行。其风险评估及降低风险措施应当至少包括特定的清洁、消毒和监测程序。

物料气锁间（或传递窗）的设计应当能够保护较高级别的洁净区环境，如传递窗应当使用经过滤的空气进行有效风淋。将物料或设备从较低级别转移到较高级别的洁净区时应当根据 CCS 的规定进行适当的清洁和消毒。

第二十条 传递窗和气锁间两侧的门不得同时打开。通向 A/B 级区的气锁间应当采用互锁系统，通向 C 级或 D 级区的气锁间至少应当采用声光报警系统，避免两侧的门同时打开。如采用互锁系统，还应当设置互锁门关闭和打开之间的时间延迟。

第二十一条 在所有运行状态下，洁净区均应当通过适当的送风确保对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。

应当特别保护关键区域。当关键区域内使用或生产某些致病性、剧毒、放射性或活病毒、活细菌的物料与产品时，空气净化系统的送风和压差应当适当调整，防止有害物质外溢。必要时，生产操作的设备及该区域的排风应当进行去污染处理（如排风口安装过滤器）。如果有空气流向关键区域，则该空气应当来自相同或更高（洁净）级别的区域。

第二十二条 单向流系统应当进行气流流型研究，非单向流系统在必要时也应当进行气流流型研究。气流流型研究应当可视化，并能够证明所用气流方式不会导致污染风险。气流流型研究应当包括静态和动态（如模拟操作员的干预），其视频记录及研究结果应当归档，并应当根据研究结果制定厂房环境监测规程。

应当避免气流方式出现以下可能导致污染的情形：

（一）空气从低级别区域进入更高洁净级别区域。

（二）空气从洁净程度较低的区域流向洁净程度较高的区域。

（三）空气经过设备或人员流向较高洁净级别的区域。

第二十三条 应当根据 CCS 确定压差监测位置及其关键程度，至少应当在相邻级别区之间以及隔离器与其背景之间安装压差指示装置。关键位置的压差数据应当持续监测并记录，其他位置压差数据应当定期监测和记录。

应当设置送风故障及关键压差低于限度的报警系统。应当制定操作规程，详细说明出现报警的处理流程。

第二十四条 洁净厂房的设计，应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。 A 级和 B 级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部（如通过视窗、远程摄像系统等）观察到内部的操作。

第二节 屏障技术

第二十五条 隔离器和 RABS 及其所处环境的设计，应当将 A 级区和背景区域有效隔离，保证关键区域的空气质量达到设定标准。应当采用快速转移系统或其他经验证的技术，尽可能降低生产过程中物品进出带来的风险。

第二十六条 隔离器和 RABS 的设计应当确保关键区域保持在适当状态，有效保护生产操作中的暴露产品。

（一）隔离器：

隔离器的设计应当确保工作区域达到 A 级要求。开放式隔离器以及内部包含生产线的密闭式隔离器，应当在关键区域提供首过空气保护，同时在整个生产过程中保持对暴露产品的单向流吹扫。进行简单操作的密闭式隔离器，气流可以不完全为单向流，但不应增加暴露产品的污染风险。

仅当产品（如放射性产品）需要防止外溢时方可使用负压隔离器，同时需要采取特殊风险控制措施来确保关键区域不受影响。

（二） RABS ：

RABS 应当通过单向流和首过空气等设计确保关键区域达到 A 级要求。应当保持从关键区域到背景环境的正向气流。

第二十七条 隔离器和 RABS 的背景环境应当确保将污染的风险降至最低。

（一）隔离器：

开放式隔离器的背景环境通常至少为 C 级，密闭式隔离器的背景应当至少为 D 级。开放式隔离器的接口处应当进行气流流型研究，证明没有空气进入隔离器。

应当基于风险评估确定隔离器的背景环境，并在 CCS 中说明。风险评估至少应当包括以下关键因素：去除微生物污染的程序、自动化程度、手套操作对关键工艺点首过空气的影响、屏障或手套完整性损坏导致的风险、使用的物料传递系统，以及隔离器最终去除微生物污染之前需进行的开门活动（如安装或维护）。如发现额外的工艺风险，且无法通过 CCS 有效控制时，应当考虑采用更高级别的背景环境。

（二） RABS ：

用于无菌生产工艺的 RABS 的背景环境应当至少为 B 级，应当进行气流流型研究，证明干预过程中没有空气进入。如干预过程中无法避免开门操作，应当在气流流型研究中予以充分关注。

第二十八条 隔离器和 RABS 手套系统的材料应当具有适当的机械和化学耐受性，手套更换的频率应当在 CCS 中说明。

（一）隔离器：

应当采用经验证的方法定期对隔离器的手套系统进行完整性测试，通常至少在每批次或阶段性生产的开始和结束时进行测试，必要时应当在阶段性生产周期内增加测试次数。应当在每次使用时，以及执行可能影响手套系统完整性的操作后，进行目视检查，以监测手套系统的完整性。对于单件或小批量的手工无菌生产活动，应当考虑在每个生产阶段开始和结束时进行完整性测试。

隔离器系统应当按规定定期进行完整性测试。

（二） RABS ：

RABS 中用于 A 级区操作的手套应当在安装前进行灭菌，并在阶段性生产前采用经验证的方法进行灭菌或去除微生物污染；操作过程中，手套每次暴露于背景环境后，应当按规定进行消毒；应当在每次使用时对手套进行目视检查，并定期进行完整性测试。

第二十九条 应当详细规定隔离器和 RABS 内去除污染的方法（清洁和去除微生物污染，以及必要时进行的生物材料灭活），并进行控制。去除微生物污染前应当先进行清洁。应当提供证据证明清洁剂和消毒剂的使用未对产品产生不良影响。

（一）隔离器：

隔离器内部应当采用经验证的自动化方法去除微生物污染，相关操作应当在规定的参数范围内进行，并包括适当形式（如气态或蒸汽）的杀孢子剂，确保有效去除隔离器内表面和关键区域的微生物。操作时应当将手套适当伸展、手指分开，以确保与消毒剂充分接触。

（二） RABS ：

应当使用杀孢子剂对 RABS 内部进行消毒，确保所有内表面始终适用于无菌生产环境。消毒方法应当经过验证。

第三节 消毒

第三十条 应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒。一般情况下，所采用消毒剂的种类应当多于一种，消毒通常还包括定期使用杀孢子剂。不得用紫外线消毒替代化学消毒。应当定期进行环境监测，检验微生物种群的变化，及时发现耐受菌株及污染情况。清洁程序应当能够有效去除消毒剂的残留。

第三十一条 消毒方法应当经过验证，证明消毒剂适用于所消毒的表面材料，并证实其消毒的效果。应当确认配制后消毒剂的使用期限。

第三十二条 A/B 级洁净区应当使用无菌的或经无菌处理的消毒剂和清洁剂。必要时， C 级和 D 级区也可能需要使用无菌的消毒剂。应当监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况。配制后的消毒剂和清洁剂应当存放在清洁容器内，存放期不得超过规定时限。经对供应商确认后，外购消毒剂和清洁剂可以根据供应商检验报告或合格证进行验收。

第三十三条 必要时，可采用熏蒸的方法（如汽化过氧化氢）降低洁净区内卫生死角的微生物污染，应当验证熏蒸方法和熏蒸剂的有效性，并考虑熏蒸剂的残留水平。

第四章 设 备

第三十四条 企业应当有详细的设备设计资料（包括管道仪表流程图等）作为初始确认文件的一部分，并持续更新。

第三十五条 设备监测的功能应当在设备用户需求中提出，并经确认。设备运行中出现的报警信息应当确认并进行趋势评估。应当基于报警信息的关键程度确定调查处理的时限要求，关键的报警信息应当立即调查处理。

第三十六条 生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁净区外进行操作、维护和维修。

在洁净区内进行设备维修时，如洁净度或无菌状态有遭到破坏的风险，应当采取适当的预防措施（如限定维修人员、限定可以进入的区域、制定维修方案和维修流程等）。还应当对该区域进行必要的清洁、消毒或灭菌，待监测结果合格后方可重新开始生产操作。

需灭菌的设备应当尽可能在完全装配后进行灭菌。

第三十七条 清洁方法应当经过验证，以证明能够有效清除残留物或微粒，避免对所用消毒剂的效果产生不利影响。清洁时和消毒前，应当尽量减少对产品的化学、微生物和微粒污染风险。

第三十八条 无菌生产工艺中使用的直接或间接接触药品的设备及部件均应当进行灭菌。

第三十九条 灭菌柜、空气净化系统和水系统等设备应当经过确认，并进行计划性维护。维护完成后，经批准方可使用。如需对影响产品无菌的关键设备进行计划外维修，应当评估对产品无菌的潜在影响，并进行记录。

第四十条 除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌设备）外，传送带不得在 A/B 级洁净区与低级别洁净区之间穿越。

第五章 公用系统

第一节 基本要求

第四十一条 公用系统控制的范围和程度应当经过风险评估确定，并与公用系统相关的产品质量风险相适应，该风险评估应当在 CCS 中予以说明。风险程度较高的情形包括：

（一）与药品直接接触的（如清洗或淋洗用水、气体和灭菌用蒸汽）。

（二）与最终成为成品一部分的物料相接触的。

（三）与直接或间接接触药品的表面相接触的。

（四）其他直接影响药品质量的。

第四十二条 公用系统的设计、安装、运行、维护和监测应当确保公用系统的功能符合预定用途。

第四十三条 应当对高风险公用系统的关键参数和关键质量属性定期进行趋势分析，以确保系统保持适当性能。

第四十四条 公用系统的安装记录应当包括系统的图纸、材质清单、说明书等，并长期保存。通常应当确认以下关键信息：

（一）管道的流向、坡度、管径和长度、连接方式。

（二）储罐和容器的信息。

（三）阀门、过滤器、排水设施、取样点和使用点。

第四十五条 洁净区内应当尽可能避免安装管道和其他公用系统。不可避免时，系统的安装应当防止死角，接口严密，便于管道外表面的清洁和消毒。

第二节 水系统

第四十六条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行、监测和维护应当防止微生物的滋生，确保制药用水达到设定的质量标准。应当采取措施（如适当倾斜管道、避免盲管等）最大限度地减少微生物、微粒、细菌内毒素 / 热原污染的风险。水系统中安装有过滤器的，应当特别注意对其进行监测和维护。

第四十七条 水系统的验证和确认应当考虑季节变化的影响，以确保保持适当的物理、化学和微生物控制水平。

第四十八条 纯化水、注射用水在分配系统管路中应当保持湍流状态，最大程度降低微生物黏附、形成生物膜等风险。应当在确认时确定流速，并进行日常监测。

第四十九条 注射用水储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；在安装前和使用后测试过滤器完整性，并采取措施（如加热）防止过滤器形成冷凝水。

第五十条 应当按照确认的周期对水系统进行灭菌或消毒；当水系统监测结果达到纠偏限度或超标时，也应当采取灭菌或消毒的措施。

采用化学方法对水系统消毒后，应当按照经验证的程序进行清洗，待化学项目检验合格后，方可重新开始生产；待微生物限度 / 细菌内毒素项目检验合格后，产品方可放行。

第五十一条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。应当按照规定对水系统进行化学和微生物监测，以确保制药用水符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。

企业可以根据水系统初始确认的数据制定监测的警戒限度和纠偏限度，并通过再确认、日常监测和异常调查的数据定期评估和更新。

制药用水日常监测的取样计划应当符合以下要求：

（一） 取样计划应当以初始确认、日常监测等数据为依据。

（二） 取样点应当包括所有出水口、回水口和使用点。

（三）应当对不同的取样点制定适当的取样频率，并考虑潜在最差的取样点，以确保取样具有代表性。

（四）应当确保每天至少选取一个有代表性的生产使用点进行取样检测。

第五十二条 应当对日常监测数据进行审核，及时识别系统性能的不良趋势。当制药用水监测结果达到警戒限度时，应当进行记录和审核，确认其是否为孤立事件，是否为不良趋势或系统恶化。当监测结果达到纠偏限度时，应当调查根本原因，并评估对产品质量和生产工艺的潜在影响。

第五十三条 注射用水系统应当具备在线监测功能（如总有机碳、电导率等），传感器的位置应当基于风险设置。

第三节 灭菌用纯蒸汽

第五十四条 纯蒸汽（洁净蒸汽）发生器的进水应当适当纯化。纯蒸汽发生器及其分配系统的设计、安装、运行应当确保纯蒸汽质量达到设定的标准。

第五十五条 灭菌用蒸汽应当符合设定的质量要求，且含添加剂的量不应当给产品或设备造成污染。

用于物料、与产品直接接触设备表面灭菌的纯蒸汽（如湿热灭菌柜），其冷凝水应当符合《中华人民共和国药典》注射用水质量标准的要求，其中微生物限度检查项目可依据风险评估结果确定。

应当制定适当的取样计划，定期对纯蒸汽进行监测，取样应当具有代表性。纯蒸汽的不凝性气体、干度值（干度分数）和过热值等也应当定期监测。

第四节 其他系统

第五十六条 与产品、内包装容器表面直接接触的气体应当符合设定的质量标准，应当具有适当的化学、微生物和微粒控制水平。应当根据生产用气体的用途和类型、气体系统的设计，制定含油分、水分等项目的质量标准，并应当符合《中华人民共和国药典》的质量标准和产品质量的要求（如适用）。

第五十七条 进入无菌生产区的生产用气体（如压缩空气、氮气等，但不包括可燃性气体）均应当经过除菌过滤，过滤位置应当尽可能靠近使用点，并定期对使用点气体进行微生物监测。

应当基于风险评估定期进行除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性测试。对无菌生产过程中用于过滤与产品直接接触气体的过滤器（如无菌灌装时采用的保护气体过滤器、药液储罐的呼吸过滤器），应当在产品放行前完成该过滤器的完整性测试，并将测试结果作为产品放行审核内容的一部分。位于最终除菌过滤器后的输送管道、管件均应当灭菌。

第五十八条 当真空或压力系统的回流对产品质量存在潜在风险时，应当安装防止真空或压力系统关闭时发生回流的装置。

第五十九条 应当采取适当的措施控制液压、加热和冷却系统等的泄漏和交叉污染，并尽可能避免其安装于灌装间内。必要时，应当设置泄漏指示系统。

第六章 人 员

第六十条 企业应当配备足够数量并在无菌药品生产、检验和相关特定生产技术方面具备适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，以确保无菌药品生产符合规范要求。

第六十一条 无菌药品生产企业的生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人应当具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少三年无菌药品生产和质量管理的实践经验。

第六十二条 洁净区内的人数应当严加控制。应当在洁净区首次确认和无菌工艺模拟试验等活动中确定洁净室内允许的最大操作人员数量，并按要求执行，以确保无菌保证水平不受影响。检查和监督应当尽可能在无菌生产的洁净区外进行，不可避免时，不应当对药品质量产生不利影响。

第六十三条 进入洁净区的人员（包括生产人员、设备维修人员、监测人员及其他进入洁净区的人员）应当定期接受与无菌药品生产相关培训、更衣确认以及生产行为规范性评估。应当基于人员工作岗位和工作区域的关键性确定人员培训程度，培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识、洁净区操作、更衣培训、污染控制、无菌技术、无菌药品保护（针对执行无菌生产干预操作的人员）、无菌药品染菌对健康的危害等。

未受培训的外部人员在生产期间需进入洁净区时，应当对他们进行特别详细的指导和监督。

第六十四条 进入无菌生产区的人员应当接受无菌更衣和无菌生产行为规范培训。上述人员应当通过更衣确认和至少每年一次的定期再确认，确保无菌更衣符合要求。确认内容应当包括目视检查和微生物监测，监测取样位置一般包括手指、前臂、胸部和头罩（面罩 / 前额）等。只有通过资质确认的人员方可在无监督的情况下进入正在进行或将要进行操作的无菌生产区，资质确认包括更衣确认合格以及参加过成功的无菌工艺模拟试验。

未经资质确认的人员一般不得进入处于动态操作中的无菌生产区。应当建立操作规程，明确在特殊情况下未经资质确认的人员进入无菌生产区的流程，并对其活动进行监督、评估和记录。

第六十五条 应当建立操作规程，对相关人员进入洁净区或在洁净区内工作的权限进行管理，权限的授予和取消应当综合考虑培训情况、无菌工艺模拟试验的参与情况、人员监测情况以及持续评估情况等。被取消权限的人员应当重新接受培训并经资质确认合格后方可恢复权限。其中进入 B 级洁净区或执行 A 级洁净区干预操作的人员，资质再确认应当包括参与至少一次成功的无菌工艺模拟试验。

第六十六条 从事无菌药品生产的人员应当随时报告任何可能导致污染的异常情况，包括个人卫生和健康情况。可能导致微生物污染风险增大时，应当由指定的人员采取适当的措施。

第六十七条 从事动物组织加工处理的人员或从事与当前生产无关的微生物培养的工作人员通常不得进入无菌药品生产区，不可避免时，应当严格执行相关人员的净化操作规程。

第六十八条 手表、化妆品、首饰、手机等个人物品和其他非必需品不得带入洁净区。洁净区内可以使用设计得当且能够进行相应清洁和消毒的电子设备（如仅供洁净区内使用的手机或平板电脑），应当将该类设备的使用和消毒纳入 CCS 。

第六十九条 进入洁净区人员应当按照操作规程更衣和手部清洁消毒，尽可能减少对工作服的污染或将污染物带入洁净区。

第七十条 工作服的选择应当尽可能减少因操作人员移动而导致的脱落物。工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求。各洁净区的着装要求如下：

B 级（包括执行 A 级洁净区干预操作）：穿无菌工作服前，应当穿上专用的内层服装。穿无菌工作服时，应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套。应当用无菌头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，如头罩与无菌服是分离的，应当将头罩下摆塞进无菌服的衣领内。应当戴无菌口罩和无菌眼罩（如防护目镜），以覆盖并包裹住所有的面部皮肤，以防止飞沫和微粒脱落。应当穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内。应当戴第二副无菌手套，并将工作服的袖口塞进手套内。应当对工作服材质进行确认，确保不脱落纤维或微粒，并能够滞留身体散发的微粒。工作服的包装和折叠方式应当确保操作人员在更衣时不接触工作服的外表面，并避免触碰到地板。

C 级：应当将头发、胡须等相关部位遮盖，应当戴口罩。应当穿手腕处可收紧、高领的连体服或衣裤分体的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应当不脱落纤维或微粒。

D 级：应当将头发、胡须等相关部位遮盖。应当穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应当采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。

如在 C 级和 D 级洁净区内进行被 CCS 定义为具有污染风险的活动时，则需要额外的防护，如戴手套和面罩。

第七十一条 应当在更衣前和更衣后立即对工作服的清洁度和完整度进行目视检查。离开洁净区时，也应当对工作服的完整度进行检查。对于无菌工作服和无菌防护目镜，应当确保使用前已经过灭菌，并在规定的效期内使用，使用前应当对其包装进行目视检查以确保其完整。不得使用已损坏或超过既定使用寿命的工作服和防护目镜。

第七十二条 应当在适当洁净度级别的更衣室内进行更衣，以保持工作服的清洁度。个人外衣不得带入通向 B 级或 C 级洁净区的更衣室。进入 B 级和 C 级洁净区的更衣室之前，应当穿能够覆盖手臂和腿的连体或分体式工作服，以及覆盖脚的工作袜。工作服和工作袜不得对更衣区或生产操作产生污染风险。人员每次进入 B 级或 A 级洁净区，均应当更换合适尺寸的无菌工作服（包括防护目镜和口罩）。操作过程中应当经常对手套进行消毒，当工作服和手套损坏或对产品带来污染风险时，应当立即更换。

第七十三条 洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当能够保证其不携带污染物，不会污染洁净区。应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌，洗衣间最好单独设置。清洗后和包装前，应当目视检查工作服的洁净度及是否有损坏。

第七十四条 应当通过必需的测试对工作服进行确认，包括对目检无法识别损坏情况的检测。确认内容应当包括工作服管理流程、最大清洗和灭菌循环使用次数。对于 A 级和 B 级区无菌工作服的确认还应当包括更衣后最长穿着时间的确认。

第七十五条 正在进行无菌生产时，应当特别注意减少洁净区内的各种活动。应当规范人员的活动，使其缓慢、受控，以避免剧烈活动散发过多的微生物和微粒。无菌操作人员应当始终遵循无菌操作技术，避免因气流变化将洁净度较低的空气引入关键区域。应当限制关键区域及附近的活动，避免阻碍首过空气的路径。无菌生产操作人员应当接受气流可视化研究相关内容的培训。

第七章 洁净区的确认和监测

第一节 洁净区和空气净化设备确认

第七十六条 洁净区和洁净空气设备（如单向流单元、 RABS 和隔离器）的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到 “ 静态 ” 和 “ 动态 ” 的标准。应当按规范要求进行确认，其确认应当与环境监测明确区分进行。

第七十七条 洁净室和洁净空气设备的确认可以参考 ISO 14644 系列标准。确认应当至少包括以下项目：

（一）过滤系统检漏和完整性测试。

（二）风量和风速 ^{（ 1 ）} 。

（三）压差检测。

（四）气流流型测试。

（五）悬浮粒子监测。

（六）沉降菌、浮游菌和表面微生物检测。

（七）温度测量。

（八）相对湿度测试。

（九）泄漏测试。

（十）自净测试。

注：（ 1 ） A 级洁净区应当进行风速测试。其他级别洁净区的风速测试应当基于风险评估决定，且在 CCS 中进行描述。用于最终灭菌产品灌装的区域、作为 A 级和 RABS 背景的区域等，采用单向流送风时需要进行风速测试。对于非单向流的区域，可用自净时间测试来代替风速测试。

第七十八条 洁净区级别确认是洁净区确认的一部分。洁净区的级别确认时应当分别测量 ≥ 0.5μm 和 ≥ 5μm 的颗粒的总数。测试需要在 “ 静态 ” 和 “ 动态 ” 操作环境中进行。级别确认活动应当避免对工艺或产品质量造成任何影响。初始级别确认建议在模拟操作期间进行，重新级别确认建议在模拟操作期间或无菌工艺模拟试验期间进行。

各洁净级别悬浮粒子的标准规定如下表：

级别	悬浮粒子数最高限度 ≥0.5µm/m 3		悬浮粒子数最高限度 ≥5µm/m 3
	静态	动态	静态	动态
A	3520	3520	不作规定 （ 1 ）	不作规定 （ 1 ）
B	3520	352000	不作规定 （ 1 ）	2930
C	352000	3520000	2930	29300
D	3520000	不作统一规 定 （ 2 ）	29300	不作统一规定 （ 2 ）

注：（ 1 ）如有 CCS 或历史趋势数据依据，可考虑将 ≥5µm 颗粒总数作为分级的参考标准。

（ 2 ） D 级的动态限度不作统一规定。企业应当根据风险评估和日常监测的数据确定动态限度。

第七十九条 洁净区级别确认时，测试取样点位置及最低数量应当符合 ISO 14644 （第 1 部分）要求。对于无菌生产区及背景环境（即 A 级区 和 B 级区），应当考虑增加额外的取样点。应当根据生产操作的具体情况和风险评估确定关键生产区的测试取样点，评估应当包括灌装点和胶塞加料盘等在内的所有关键生产区域。

第八十条 单向流系统的确认方案应当明确送风速度的测量要求（包括测量位置），其工作区域应当均匀送风，风速指导值为 0.36 — 0.54m/s 。单向流系统的气流可视化研究应当与风速测量相关联。

第八十一条 洁净区确认时应当对微生物进行测定。根据洁净度级别、气流可视化研究结果、生产操作情况以及风险评估，确定取样点的位置和数量。测试需要在静态及动态操作环境中进行，采样方法不应当对生产操作引入污染风险。

各洁净级别微生物监测的标准规定如下表：

级别	空气采样 CFU/m 3	沉降碟（直径 90mm ） CFU/4 小时 （ 1 ）	接触碟（直径 55mm ） CFU/ 碟
A	无生长
B	10	5	5
C	100	50	25
D	200	100	50

注：（ 1 ）沉降碟应当充分暴露在环境中，单个沉降碟的暴露时间不得多于 4 小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。应当基于回收率研究确定单个沉降碟最长暴露时间，以防沉降碟培养基出现脱水干燥。

第八十二条 洁净室与洁净空气设备的再确认应当根据规定的程序执行，再确认应当至少包括以下内容：

（一）洁净区级别确认（悬浮粒子数）。

（二）终端过滤器的完整性。

（三）风量测量。

（四）房间之间的压差确认。

（五）风速测试 。

第八十三条 洁净区应当定期进行再确认。 A 级和 B 级再确认的最长时间间隔为 6 个月。 C 级和 D 级再确认的最长时间间隔为 12 个月。设备、设施、运行方式发生变更或洁净区空调系统关闭重启时，也应当适当考虑进行再确认。

第二节 环境 和人员监测

第八十四条 环境监测是 CCS 的重要部分，用于监测降低微生物和微粒污染风险的控制措施。通常由以下元素组成：

（一）悬浮粒子数。

（二）微生物。

（三）温度、相对湿度和其他监测项目。

应当综合考虑上述监测结果，以确认所监测系统的设计、验证和操作等是否符合要求。

第八十五条 监测结果应当用于日常批次放行、产品质量回顾分析或调查。应当根据产品和工艺类型（最终灭菌工艺和无菌生产工艺）确定监测结果对其影响的关键程度。

第八十六条 应当结合 CCS 建立监测规程，对悬浮粒子和微生物等进行监测，并有相应记录，以达到以下目的：

（一）确保洁净区或洁净空气设备按照其设计和法规要求持续提供符合要求的洁净环境。

（二）能有效捕捉到环境偏离限度的情况，及时调查并评估产品质量风险。

第八十七条 应当基于风险评估建立环境监测规程，确定取样位置、监测频率、监测方法，以及微生物的培养条件，取样方法应当避免对生产活动造成污染。

风险评估的因素包括工艺和产品知识、厂房、设备、操作步骤及其关键程度、级别确认和日常监测数据，以及环境中分离出的典型微生物等相关信息。关键区域监测位置的风险评估还应当考虑气流可视化研究结果等。

风险评估应当定期回顾，以确保环境监测规程持续有效。

第八十八条 洁净区、洁净空气设备和人员的日常监测应当在 “ 动态 ” 条件下进行，并贯穿关键操作的全过程，包括设备组装操作。

第八十九条 应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应当对洁净区（如 A/B 级）洁净度造成不良影响。

第九十条 A 级洁净区的监测应当符合以下要求：

（一） 应当能够证明关键操作过程中始终符合无菌操作的环境条件要求。

（二） 监测位置应当包括所有对无菌设备表面、容器、密封件和产品具有高污染风险的位置。

（三） 监测取样点（包括取样设备放置的位置、高度、朝向等）应当合理，以确保监测结果可靠。

第九十一条 应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度，并对持续监测数据趋势进行定期回顾。

应当制定文件明确规定监测结果超标时纠偏的详细措施。应当调查监测超标的根本原因，并评估对产品（包括在数据监测和报告期间生产的批次）的潜在影响。

本附录规定了悬浮粒子和微生物监测的最高纠偏限度，企业可以根据产品和操作性质、监测数据趋势及 CCS 制定更严格的纠偏限度。

第九十二条 应当制定文件明确规定趋势分析的方法，趋势分析应当至少包括：

（一）超出纠偏限度或警戒限度的次数增加。

（二）连续超出警戒限度。

（三）可能具有共同原因的、定期但孤立的超出纠偏限度（如总是在计划的预防性维护之后出现单个点的偏离）。

（四）微生物类型、数量及优势菌群的变化。应当特别注意采集到的可能反映环境恶化或失控的微生物或难以控制的微生物（如形成孢子的微生物、霉菌）。

微生物种群、数量以及特定优势微生物的变化。应当特别注意采集到的可能反映环境失控、洁净度恶化或难以控制的微生物（如形成孢子的微生物和霉菌）。

第九十三条 各洁净级别悬浮粒子环境监测标准（最高纠偏限度）规定如下表：

级别	悬浮粒子数最高限度 ≥0.5µm/m 3		悬浮粒子数最高限度 ≥5µm/m 3
	静态	动态	静态	动态
A	3520	3520	29	29
B	3520	352000	29	2930
C	352000	3520000	2930	29300
D	3520000	不作统一规定 （ 1 ）	29300	不作统一规定 （ 1 ）

注：（ 1 ）表中未规定 D 级动态监测标准，企业应当基于风险评估和日常监测数据制定合适的动态监测标准。

洁净区的悬浮粒子在经确认的短暂 “ 自净 ” （自净时间指导值：少于 20 分钟）后，应当达到上表中的 “ 静态 ” 标准。

由于电子噪声、光散射、偶然损失等情况， A 级区内的粒子计数，有时会被判定为计数错误，尤其是当量直径 ≥5µm 的粒子。然而，连续的或者有规律的计数发现低水平结果表明可能存在污染事件，应当进行调查。此类事件可能是空调送风系统的早期故障、设备故障引起，也可能是设备组装和不良常规操作所导致。

第九十四条 在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对 A 级洁净区进行悬浮粒子持续监测。

第九十五条 A 级洁净区监测的频率及取样量，应当能够及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。采样流速应当达到 28L/min （ 1ft ³ /min ）以上，系统应当按一定频率将单个结果与警戒限度和纠偏限度进行对比，频率的设定应当能够及时发现并反馈潜在的偏离情况，超过警戒限度应当触发报警。操作规程应当详细说明报警时应当采取的措施，包括考虑额外的微生物监测。

第九十六条 在 B 级洁净区可采用与 A 级洁净区相似的监测方法。可根据 B 级洁净区对相邻 A 级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。

第九十七条 应当对尘埃粒子计数器（包括采样管）进行确认。采样管应当采用适宜的管径和弯曲半径，长度通常应当不超过 1 米，并尽量减少弯曲次数。在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器。在单向流系统中，应当采用等动力学取样头。取样头应当具有适当的朝向，并尽可能地靠近关键位置，以确保采样具有代表性。

第九十八条 当生产操作中使用物料（如可能引起生物、化学或放射性危害的活生物、粉末状产品或放射性药物）可能对监测产生影响时，应当考虑选择适当的监测方法。

第九十九条 生产过程中的污染（如活生物、粉末状产品或放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。操作规程中应当明确规定模拟操作的执行频率。应当制订合理的监测频率和策略，以证明暴露风险前后的环境洁净度。

第一百条 使用自动化系统进行监测时，采样量通常取决于所用系统的采样速率。日常监测的采样量可与洁净级别确认时的空气采样量不同，操作规程中应当详细说明监测采样量。

第一百零一条 应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法、接触碟法）等。动态取样应当避免对 A 级、 B 级气流流型造成不利影响。对表面和操作人员的监测，应当在操作完成后进行。

微生物动态监测应当贯穿于产品可能会受到污染的关键操作过程（如无菌组装、无菌操作、灌装、冻干上料等）。

第一百零二条 各洁净级别微生物动态监测标准（最高纠偏限度）如下：

级别	浮游菌 CFU/m 3	沉降菌（ 90mm ） CFU/4 小 时 （ 1 ）	表面微生物
			接触（ 55mm ） CFU/ 碟 （ 2 ）	5 指手套 CFU/ 手套
A	无生长 （ 3 ）
B	10	5	5	5
C	100	50	25	－
D	200	100	50	－

注：（ 1 ）当采用沉降菌采样法对 A 级和 B 级区进行监测时，应当贯穿操作全过程（包括设备组装操作）。沉降碟应当充分暴露在环境中，单个沉降碟的暴露时间不得多于 4 小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。应当基于回收率研究等验证结果确定单个沉降碟最长暴露时间，以防对所用培养基适用性产生不利影响。

应当通过质量风险管理确定 C/D 级洁净区监测的沉降碟暴露时间（最长 4 小时）以及采样频率。

（ 2 ）接触碟限度适用于 A 级和 B 级区内的设备、房间和洁净服表面监测。

（ 3 ）特别需要注意的是， A 级区出现的任何长菌 均 应当进行调查。

第一百零三条 在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对 A 级洁净区进行连续微生物监测（如浮游菌或沉降菌采样）。应当基于无菌工艺的风险考虑是否在 B 级使用类似的方式进行监测。监测应当能够捕获所有干预、瞬时事件和任何的系统恶化，并应当避免任何由监测操作造成的风险。

第一百零四条 未进行生产的洁净区 ( 如消毒后、生产前、批次生产结束后 ) ，及未使用的相关区域，也应当进行微生物监测，以识别可能影响洁净室控制的潜在污染事件。如出现污染，可增加取样监测以确认纠正措施 ( 如清洁和消毒 ) 的有效性。

第一百零五条 应当对 A 级、 B 级洁净区人员进行微生物监测。根据人员活动情况、与关键区域的接近程度，以及风险评估结果，确定人员监测的位置、类型和频率。操作过程中应当以适当时间间隔对人员进行采样，采样方式应当避免对操作产生不利影响。人员监测应当特别关注以下方面：

（一）人员进行关键干预操作后，应当对其手套进行取样。应当根据关键干预操作的具体情况确定是否对洁净服进行取样，并按规定执行。

（二）人员退出 B 级洁净区时，应当对手套和洁净服进行取样。

（三）如关键干预后进行了手套取样，应当在继续操作之前更换外层手套。如关键干预后进行了洁净服取样，则应当在进一步活动之前更换洁净服。

第一百零六条 当采用人工操作（如无菌配制或灌装）的生产方式时，应当加强对 A 级、 B 级洁净区人员洁净服的微生物监测，并在 CCS 中予以说明。

第一百零七条 如日常监测由生产人员进行，质量部门人员应当进行监督。

第一百零八条 企业应当考虑采用合适的替代监测系统（如快速方法）以加速发现微生物污染事件，降低产品风险。此类快速自动化监测方法应当经验证后使用，验证应当证明与目前已建立的方法具有等效性或优越性。

第一百零九条 应当制定操作规程详细说明微生物取样方法、操作流程，以及监测结果的正确判定。取样方法应当有微生物回收率的支持性数据。

第一百一十条 A 级或 B 级洁净区检测到的微生物应当鉴定到种，并应当评估微生物对产品质量（涉及的所有批次）和总体控制状态的潜在影响。

以下情形需考虑对 C 级和 D 级洁净区检测到的微生物进行鉴定：

（一）微生物监测结果超过警戒限度或纠偏限度。

（二）分离出可能导致失控、洁净度恶化的微生物。

（三）分离出难以控制的微生物（如形成孢子的微生物、霉菌）。

上述区域微生物鉴定频次应当合理，以保证充分掌握洁净区典型微生物情况。

第八章 生产管理

第一节 基本要求

第一百一十一条 无菌药品生产的每个阶段（包括灭菌前的各阶段），应当依据 CCS 采取措施降低微生物、微粒和细菌内毒素 / 热原的污染。

第一百一十二条 应当制定文件明确规定无菌药品生产工艺的详细操作要求。 应当识别、评估无菌药品生产的相关风险，并采取适当措施进行控制，应当记录可接受的残留风险。应当在 CCS 中明确相关措施的可接受标准、监控要求和有效性回顾。

第一百一十三条 应当尽可能采用 RABS 、隔离器或其他系统来减少对 A 级洁净区的干扰。可采用机器人和自动化设计（如隧道烘箱、冻干自动装载、在线灭菌），尽量降低人为干扰。

第一百一十四条 除另有规定外，无菌药品批次划分的原则如下：

（一）大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯。

（二）粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。

（三）冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。

（四）眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批。

第一百一十五条 洁净区内应当避免使用易脱落微粒、纤维的容器和其他物品。

第二节 最终灭菌产品

第一百一十六条 最终灭菌产品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择。

洁净度级别	最终灭菌产品生产操作示例
C 级背景下的局部 A 级	高污染风险 （ 1 ） 产品的灌装（或灌封）
C 级	1. 产品灌装（或灌封）； 2. 高污染风险 （ 2 ） 产品的配制和过滤； 3. 眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）； 4. 直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。
D 级	1. 轧盖； 2. 灌装前物料的准备； 3. 产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤； 4. 直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。

注：（ 1 ）此处高污染风险产品是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况。

（ 2 ）此处高污染风险产品是指容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制。

第一百一十七条 包装容器和设备部件应当采用经过验证的工艺进行清洁，以确保微生物、微粒和细菌内毒素 / 热原污染得到适当的控制。

第一百一十八条 应当尽可能在灌装前使用减菌过滤器过滤药液，以降低微生物负荷，并减少微粒。

应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌的间隔时间，并根据产品的特性及贮存条件建立配制至灌装、灭菌的间隔时间控制标准。

第三节 非最终灭菌产品

第一百一十九条 非最终灭菌产品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择。

洁净度级别	非最终灭菌产品的生产操作示例
A 级	1. 灌装设备和灭菌后器具的无菌装配； 2. 最终除菌过滤器之后的无菌连接 （ 1 ） ； 3. 无菌配制和混合； 4. 无菌原料或产品、直接接触药品的包装材料等暴露操作； 5. 无保护的物品在灭菌后的转运和冷却； 6. 直接接触药品的包装材料处于未完全密封状态下的转运和存放； 7 ．处于未完全密封 （ 2 ） 状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞以及压塞后的转运等； 8. 冻干机装载过程； 9. 无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。
B 级	1.A 级洁净区所处的背景区域（隔离器的情形除外）； 2. 直接接触药品的包装材料、设备和其他辅助用品灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。
C 级	1. 灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制，包括取样和配料； 2. 产品的过滤。
D 级	1. 设备的清洁； 2. 设备、部件清洁后的处理，如在高效空气过滤器气流下，装配已清洁、灭菌前的设备和部件； 3. 使用内置无菌连接装置组装已灭菌且完全密封的一次性使用系统。

注：（