今天介绍一项中山大学癌症中心发表在《
Journal of Clinical
Investigation
》上的研究：
Super-enhancer-driven EFNA1 fuels tumor progression in cervical cancer via
the FOSL2-Src/AKT/STAT3 axis
，即：
超级增强子驱动的
EFNA1
通过
FOSL2-Src/AKT/STAT3
轴促进宫颈癌进展
。研究主要发现：
超级增强子通过调控
EFNA1
表达激活
Src/AKT/STAT3
信号通路，进而促进宫颈癌进展，并揭示
EFNA1
高表达与患者不良预后密切相关
。
宫颈癌是全球女性中第四大常见癌症，也是癌症相关死亡的第四大原因。尽管手术和放化疗在早期宫颈癌治疗中取得了一定成功，但晚期诊断的患者预后极差，
5
年生存率仅为
16.5%
。因此，
深入理解宫颈癌的分子机制对于开发更有效的诊断和治疗策略至关重要。
研究团队正是从这一临床问题出发，试图揭示宫颈癌背后的分子机制。
研究团队首先关注到超级增强子（
SEs
）在多种癌症中的作用。
SEs
是一类能够显著放大癌基因表达的顺式调控元件，但其在宫颈癌中的作用尚不清楚。基于这一现象，研究团队提出了一个假设：
SEs
可能通过调控特定基因的表达来促进宫颈癌的发生和发展
。
为了验证这一假设，研究团队
对
9
对宫颈癌肿瘤组织及其配对的正常组织进行了全基因组范围的
H3K27ac
（一种与增强子活性相关的组蛋白修饰）的
ChIP-seq
分析
，并结合
RNA-seq
技术，试图绘制出宫颈癌中独特的
SE
图谱。通过分析，研究团队发现
宫颈癌中存在大量差异激活的
SEs
，其中
170
个在肿瘤中更为活跃。
这些
SEs
与基因表达的调控密切相关，提示它们可能在宫颈癌的发展中扮演重要角色。进一步分析发现，
EFNA1
基因的表达受到一个肿瘤特异性
SE
的调控，并且
EFNA1
的高表达与患者预后不良显著相关
。这让研究团队意识到
EFNA1
可能是一个关键的
SE
驱动基因。
为了深入研究
EFNA1
的调控机制，研究团队对其
SE
区域进行了详细的分析。
通过
CRISPR/Cas9
技术敲除
EFNA1
的
SE
区域后，
EFNA1
的表达显著下降，这证实了
SE
对
EFNA1
表达的调控作用
。此外，研究团队还发现
BRD4
（一种与
SE
活性密切相关的蛋白）在
EFNA1 SE
区域的结合对于
EFNA1
的表达至关重要。使用
BRD4
抑制剂
JQ1
处理细胞后，
EFNA1
的表达也显著降低。这些结果表明，
EFNA1
的表达受到
SE
的精确调控，并且这一调控依赖于
BRD4
。
接下来，研究团队
试图找出调控
EFNA1 SE
区域的关键转录因子
。通过分析
ENCODE
数据库中的转录因子结合位点，研究团队发现
FOSL2
可能是
EFNA1 SE
区域的关键调控因子。实验结果也证实了这一点：
FOSL2
的敲低显著抑制了
EFNA1
的表达，而
FOSL2
的过表达则增强了
EFNA1
的表达
。此外，研究团队还通过
ChIP-seq
和
ChIP-qPCR
实验验证了
FOSL2
在
EFNA1 SE
区域的结合，
并发现
FOSL2
与
H3K27ac
共同作用于
EFNA1
的调控区域，从而激活
EFNA1
的转录。
这些发现揭示了
FOSL2
通过结合
SE
区域调控
EFNA1
表达的分子机制。
在明确了
EFNA1
的调控机制后，研究团队
进一步研究了
EFNA1
在宫颈癌中的功能。
通过体外实验，研究团队发现
EFNA1
的敲低显著抑制了宫颈癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力。此外，体内实验也显示
EFNA1
敲低的肿瘤生长显著减缓。
这些结果表明
EFNA1
在宫颈癌中具有明确的促癌作用。
为了进一步探索
EFNA1
的下游机制，
研究团队分析了
EFNA1
敲低后的转录组变化，并发现其影响的基因主要与细胞黏附和死亡相关。
此外，研究团队还发现
EFNA1
能够激活
Src/AKT/STAT3
信号通路，这一通路在多种癌症中都与肿瘤进展密切相关
。为了验证这一通路在
EFNA1
促癌功能中的作用，
研究团队使用了
Src
、
AKT
和
STAT3
的特异性抑制剂。
结果表明，这些抑制剂能够显著抑制
EFNA1
过表达细胞的增殖和迁移能力，从而证实了
Src/AKT/STAT3
通路在
EFNA1
促癌功能中的关键作用
。
最后，研究团队还
探讨了
EFNA1
与其受体
EphA2
之间的相互作用
