自2022年GLP-1/GIP双受体激动剂替尔泊肽（Tirzepatide，礼来）获批上市，拉开了GLP-1双靶点研究的序幕。目前，多项GLP-1R的双靶点或三靶点研究正在如火如荼地进行着。其中，由于成药性得到验证的原因，GLP-1R/GIPR双靶点研究备受关注。进入临床中后期的GLP-1R/GIPR药物大多为双受体激动剂，然而，近期，在这一赛道上涌现出了不可忽视的新生力量：安进的GLP-1激动剂/GIP拮抗剂MariTide（AMG133）公布了最新临床2期数据：52周平均减重约20%。不断进击的GLP-1从未停止寻觅最佳搭档的步伐，谁与GLP-1具有更好的协同效应？GLP-1R激动剂/GIPR拮抗剂或许为肥胖症治疗药物开辟了新的方向。
目前，在减重领域中，到底是GIPR激动剂还是拮抗剂能与GLP-1R激动剂作用产生协同效应仍不清晰。GIPR激动剂主要通过靶向中枢神经系统摄食中枢，尤其是后脑和弓状核中的GABA能神经元，通过抑制食欲触发体重减轻。另外，GIPR激动剂还能起到改善恶心症状，而这正是GLP-1单受体激动剂的常见不良反应。根据有关研究表明，GIPR拮抗剂在发挥减重作用时，与GIPR激动剂依赖于不同的生理机制。外周脂肪细胞中的GIPR拮抗作用可抑制脂质摄取和脂肪生成，可在不明显影响食物摄入量的情况下限制脂肪量增加，这构成了GIPR拮抗剂的开发依据。
在目前GLP-1R/GIPR双靶点药物研发的中后期临床管线中，绝大多数都是双激动剂，仅有安进的MariTide（AM133） 是GLP-1R激动剂/GIPR拮抗剂。
资料来源：华创证券，作者整理
MariTide是一种抗体-肽共轭分子，在靶向GIPR的单克隆抗体的特定定位点上偶联了两个GLP-1类似物，其抗体部分可抑制GIP受体，而与抗体结合的两个GLP-1类似于物可激活GLP-1受体。
表2 MariTide的结构和作用机制
资料来源：安进
与其他双激动剂药物相比，MariTide的减重疗效如何？从临床数据来看，MariTide在1期临床中，以12周减轻体重14%的疗效，处于领先位置，疗效优于司美格鲁肽和替尔泊肽。表3 减重疗效对比
资料来源：参考资料【4】
相较于目前处于临床中后期的GLP-1R/GIPR双激动剂，MariTide的减重效果也并不逊色。以恒瑞的HRS9531、罗氏的CT388为例。恒瑞HRS9531的2期临床数据显示，在肥胖症患者中，使用HRS9531治疗24周后，1mg/3mg/4.5mg/6mg治疗组体重较基线分别减少5.4%、13.4%、14%和16.8%（p<0.001）。罗氏CT388（每周一次皮下注射）2期临床数据显示，在确诊T2D的肥胖症患者中，使用22mg每周一次CT388治疗12周后，患者体重平均降低幅度达12%；治疗24周，患者体重平均体重减轻了19%（p<0.001）。近期，安进公布了MariTide治疗确诊或未确诊T2D的肥胖症患者的2期临床数据。数据显示：在没有确诊T2D的肥胖症患者中，使用MariTide治疗52周后，平均体重减轻约20%且减重趋势没有达到平台期，52周后患者体重仍能持续减轻。在确诊T2D的肥胖症患者中，使用MariTide治疗52周后，平均体重减轻了约17%，且没有出现体重减轻的停止期。MariTide的减重效果显著，作为分子量更大的抗体-肽共轭分子，MariTide具有更长的半衰期，可便治疗效果更持久患者可以每月甚至更长时间间隔用药，或减少治疗停止后的体重反弹的可能性。图1 MariTide 2期临床数据（无T2D患者）
资料来源：安进
图2 MariTide 2期临床数据（有T2D患者）
资料来源：安进
除了安进外，另一家开始将目光投向GIPR拮抗剂的MNC则是辉瑞。相较于礼来和诺和诺德，辉瑞错过了减重药物的最佳风口未能实现领跑。另外，辉瑞曾在2023年希望凭借一款口服减肥药翻身（Danuglipron，PF06882961），Danuglipron是一款GLP-1R激动剂口服小分子药物。然而研发进展并不顺利，由于安全性和耐受性问题，辉瑞于2023年底终止Danuglipron的临床开发。直至今年7月，辉瑞决定卷土重来，重新推进Danuglipron新的每日一次缓释配方的临床研究。然而，同为GLP-1R激动口服小分子药物的礼来Orforglipron已进入临床3期，Danuglipron的研发进展明显落后。辉瑞在开发GLP-1R激动剂口服小分子药物方面屡遭挫折。近期，辉瑞公开了其新型GIPR拮抗剂的专利（WO2024214038A1），可能会被开发为一种单独的GIPR拮抗小分子药物。这意味着辉瑞在减重药物方面的研发战略正在发生转变，暗示着辉瑞可能通过GLP-1R激动剂和GIPR拮抗剂药物组合的方式实现弯道超车，争夺GLP-1赛道的市场份额。目前进展最快的组合用药是诺和诺德的CagriSema。CagriSema是一款复方制剂，它包含2.4mg长效胰淀素受体类似物卡格列肽（Cagrilintide）和2.4mg司美格鲁肽。近期，诺和诺德公布了CagriSema一项3期临床试验REDEFINE 1的主要结果，数据显示复方制剂的减重效果优于司美格鲁肽和Cagrilintide的单药治疗效果：每周给药一次，接受CagriSema治疗68周后，治疗组患者体重减轻了22.7%，而接受Cagrilintide单药治疗的患者体重减轻了11.8%，接受司美格鲁肽单药治疗的患者减轻了16.1%。看来，组合用药的赛道上，已经有珠玉在前了。然而，辉瑞在GIPR拮抗剂领域的研究仍具有巨大的潜力。相较于安进MariTide，辉瑞的研发路径或在减重和代谢改善领域提供了新的治疗思路。无论是安进的GLP-1R激动剂/GIPR拮抗剂，还是辉瑞的GIPR小分子拮抗剂，都是GLP-1赛道上的新兴力量，未来都具有无限可能，为肥胖症治疗药物开辟了新的研发思路和方向。Antagonizing GIPR adds fire to the GLP-1R flame（https://doi.org/10.1016/j.tem.2024.04.016）
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