上海大学，最新Nature Microbiology

BioMed科技 · 公众号 · · 2025-01-19 19:30

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吴钇翰 ，2018年于美国普林斯顿大学获得博士学位。现为上海大学环境与化学工程学院助理研究员，硕士生导师。主要研究方向为通过基因工程微生物构建生物智慧材料和工程活材料，围绕微生物代谢开展关于抗菌治疗的研究，以及探索结合纳米药物的治疗微生物相关疾病的方案等。近年来，在 Nature Chemical Biology、Cell Chemical Biology 等期刊发表学术论文多篇。

在2024年11月他以“A Microrobotic System Based on Engineered Bacteria for Targeted Self-Driven Photodynamic Therapy”为题在《 Angew 》发表一篇论文，2025年1月又在《 Nature Microbiology 》发表题为“Explainable deep learning and virtual evolution identifies antimicrobial peptides with activity against multidrug-resistant human pathogens”的研究型论文， 开发了一个基于AI的可解释深度学习模型EvoGradient，该模型通过预测AMPs的效力并虚拟修改肽序列来产生更有效的AMPs，类似于计算机辅助的定向进化。

【 主要内容 】

图1 研究工作流程的示意图

从小型开放阅读框架（sORFs）的预测开始，这些sORFs来自基因组或宏基因组数据，并与在宏蛋白质组中发现的序列进行比较。候选序列被输入到本研究开发的效力预测模型中。具有生物活性的候选物经过梯度分析以识别关键氨基酸，然后进行梯度引导的进化，以获得高效力的肽段。

图2 AMP-CLIP和AMP-READ的模型结构和性能

图中展示了AMP-CLIP和AMP-READ模型的架构和性能。详细说明了CNN、Attention、LSTM和Transformer模型的架构，这些模型被用于AMP分类和MIC回归预测。同时，图中还展示了模型的集成策略，以及通过ROC曲线、精确度-召回率曲线和均方误差（MSE）来评估模型性能，突出了AMP-READ模型在预测MIC值方面的有效性，以及AMP-CLIP模型在AMP分类中的高精度。

图3 EvoGradient的示意图

EvoGradien模型首先通过前向和反向传播获取预测的最小抑制浓度（MIC）值及其对应的输入梯度，进而识别出对预测MIC值影响较大的关键氨基酸。然后，EvoGradient利用这些梯度信息，通过迭代的梯度下降和投影操作，逐步优化抗菌肽（AMP）序列，以提高其抗菌效力。这一过程结合了深度学习模型的预测能力和梯度分析的可解释性，实现了对AMP序列的虚拟定向进化，从而有望发现更有效的抗菌肽。

图4 EvoGradient肽的体外评估

图中显示了32种肽段对多种病原体的最小抑制浓度（MIC），其中6种最具活性的肽段进一步测试了对多重耐药菌株的活性。这些肽段在经过EvoGradient优化后，相较于优化前，对耐药菌株的活性显著增强。特别是pep-19-mod，它对所有测试的多重耐药菌株都表现出强大的活性，MIC值小于16μM。此外，图中还展示了这些肽段经过N端乙酰化和C端酰胺化修饰后的活性变化，以及它们的溶血性和细胞毒性测试结果。pep-19-mod在这些测试中表现出较低的溶血性和细胞毒性，使其成为进一步体内分析的优选候选。

图5 p-19-mod的体内有效性及其作用方式的研究

在感染模型中，pep-19-mod通过腹腔和肌肉注射给药，显著降低了VRE-3细菌负荷，部分小鼠感染部位的细菌负荷降低至检测限以下。与对照组相比，治疗组小鼠的主要器官在组织病理学分析上没有显著差异，表明pep-19-mod在测试剂量下没有明显的系统性毒性。此外，pep-19-mod处理的小鼠血液中TNF-α水平降低，可能是因为有效清除感染后炎症减少。在作用机制方面，pep-19-mod能够破坏细菌的外膜和细胞膜，这一点通过NPN、DiSC3(5)和PI实验得到证实。长期抗性实验表明，pep-19-mod诱导的抗性比多粘菌素B低，这可能意味着pep-19-mod具有不同的作用机制或通过多种机制发挥作用。

图6 使用可解释的深度学习识别AMP基序模型

通过分析由EvoGradient生成的强效AMPs，计算MIC相对于输入序列的梯度，建立基于这些梯度的氨基酸重要性指数，并确定识别关键氨基酸的最佳阈值。通过这种方法，从6种优化肽中识别出19种基序，并对其中一种基序MKXARFWW进行了体外验证，发现含有该基序的肽对至少一种病原体株具有活性，表明该策略有潜力发现AMP基序，这些基序可以作为构建新AMPs的关键框架。

【 全文总结 】

本文介绍了一种基于人工智能的可解释深度学习模型EvoGradient，该模型能够预测抗菌肽（AMPs）的活性，并通过虚拟进化修改肽序列以产生更有效的AMPs。研究团队将此模型应用于人类口腔细菌中编码的低丰度肽，成功虚拟进化出32种肽成为有效的AMPs，其中6种最有效的被合成并测试，显示出对多种耐药病原体的活性。特别是pep-19-mod，在小鼠模型中通过系统和局部给药，实现了超过95%的细菌负荷减少，并且具有较低的溶血性和细胞毒性。此外，研究还通过梯度分析识别出AMPs中的关键基序，为构建新的AMPs提供了潜在的框架。这项研究不仅为发现新的抗菌化合物提供了有力的工具，也为未来针对耐药微生物的药物研发开辟了新的途径。

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