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Nature Genetics | 结肠癌治疗新突破：胎儿基因程序如何让癌细胞“返老还童”耐药?

生物探索 · 公众号 · 生物 · 2025-02-12 21:57

正文

引言

在与结直肠癌（colorectal cancer, CRC）的抗争中，研究人员发现了一个令人困惑的现象： 即便精准清除表面标志物LGR5+的癌症干细胞（cancer stem cells, CSCs），肿瘤仍会死灰复燃 。 2月10日 Nature Genetics 的研究报道“ Oncofetal reprogramming drives phenotypic plasticity in WNT-dependent colorectal cancer ”，突破性研究揭开了这个谜团——癌细胞具有惊人的"双重身份"转换能力。

研究团队通过单细胞测序技术发现，正常肠道干细胞（intestinal stem cells, ISCs）在癌变过程中会经历"返老还童"式的重编程，进入一种胎儿发育期的特殊状态（oncofetal state, OnF）。这种OnF细胞不仅保留部分干细胞特性，还获得类似胚胎发育早期的可塑性。数据显示，在携带APC基因突变的早期腺瘤中，约15%的癌细胞已具备OnF特征，而发展到晚期腺癌时，这个比例飙升至44%。

更惊人的是，这些细胞并非简单的"非此即彼"。通过构建基因工程小鼠模型，研究者观察到癌细胞在LGR5+干细胞态与OnF状态之间形成了连续的"表型谱"（phenotypic spectrum）。就像变色龙根据环境改变肤色，癌细胞也能在两种状态间自由切换，这种动态平衡成为治疗失败的关键因素。

要点抢先看

🌟 癌细胞竟会通过"时空穿越"获得抗药性
🧬 癌干细胞像变色龙般切换生存状态
💊 传统化疗+新型靶向药物组合拳或成破局关键

APC基因失活：打开潘多拉魔盒的钥匙

    
     作为结直肠癌最常见的驱动突变，APC基因功能丧失（loss of function, LoF）被证实是启动细胞重编程的"总开关"。研究显示，APC失活会引发连锁反应：

WNT信号通路失控：正常情况下的"刹车"失效，导致干细胞过度增殖
RXR受体失调：调控细胞分化的"守门人"失职，表观遗传约束被打破
染色质重塑：全基因组范围内3,421个区域可及性改变

    
     这种基因层面的剧变使细胞获得"时空穿越"能力。通过比对人类胎儿肠道与肿瘤组织的基因表达谱，研究者发现晚期肿瘤中，原本属于结肠后段的细胞身份逐渐丢失，反而激活了胃部（平均上调2.3倍）和食道（1.8倍）等前肠特征。这种"身份混乱"（lineage infidelity）让癌细胞获得更强的环境适应能力。

YAP与AP-1：细胞可塑性的幕后推手

    
     在分子机制层面，研究团队锁定了两个关键调控因子：

YAP信号：作为Hippo通路的下游效应器，持续激活导致胎儿基因程序重启
AP-1转录因子：促进炎症反应相关基因表达，驱动细胞身份转换

    
     通过染色质可及性分析（ATAC-seq），研究人员发现APC突变后，YAP结合位点的开放度增加1.7倍，而AP-1靶向区域在肿瘤进展中进一步扩大2.4倍。这种"双引擎驱动"模式解释了一个关键现象：在药物压力下，癌细胞会通过增强AP-1活性（实验显示提高83%）主动向OnF状态倾斜，形成治疗耐受的"安全岛"。

RXR受体：维持正常秩序的守门人

    
     研究发现，视黄醇X受体（retinoid X receptor, RXR）在正常细胞中扮演着"维稳者"角色。在健康肠道中，RXR通过与维生素D受体（VDR）、法尼醇X受体（FXR）等形成复合物，维持细胞分化程序。但在APC突变后：

RXRa表达量下降62%
其结合位点的可及性减少54%
下游分化基因（如CDX2）活性被抑制

    
     通过药物阻断RXR的实验显示，正常类器官在72小时内就会启动OnF程序，形态上出现类似胎儿肠道的球状结构。这提示RXR系统的崩溃是癌细胞获得可塑性的关键转折点。

治疗困境：标准疗法为何频频失效？

    
     面对临床常用的FOLFIRI方案（5-氟尿嘧啶+伊立替康+亚叶酸钙），研究揭示了令人震惊的耐药机制：

LGR5+细胞敏感：治疗3天后，该类细胞减少67%
OnF细胞顽固：纯OnF细胞存活率保持82%以上
混合态细胞异军突起：占比从治疗前的7%激增至43%

    
     单细胞多组学分析显示，存活的癌细胞中AP-1靶基因（如FOSL1、JUNB）表达上调3.1-5.8倍，而WNT通路相关基因（LEF1、AXIN2）下调2.3-4.5倍。这种分子层面的"改旗易帜"使肿瘤在打击下快速重组，犹如军事上的"化整为零"战术。

双管齐下：破解耐药困局的新思路

    
     研究团队开发了革命性的"双重靶向"策略：

基因剪刀：利用双毒素受体系统同步清除LGR5+和OnF细胞
药物组合：标准化疗+ YAP抑制剂（IAG933）+ KRAS抑制剂（MRTX1133）

    
     动物实验显示，单独清除LGR5+细胞仅能延缓肿瘤生长11天，而双靶向治疗使肿瘤体积持续缩小，42天后仍保持76%的抑制率。在三药联用方案中，协同指数（combination index）达到0.4，意味着疗效提升2.5倍。

未来：从实验室到临床的转化之路

    
     该研究为结直肠癌治疗带来三大启示：

诊断新维度：在现有分子分型基础上，增加细胞状态评估（如OnF评分）
治疗新策略：开发针对YAP/AP-1轴的小分子抑制剂，已有5种候选药物进入临床前研究
预防新思路：他汀类药物可能通过激活RXR-PPAR复合物预防OnF重编程，这解释了流行病学中降脂药使用者的CRC风险降低27%的现象

    
     研究团队正在开发基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的OnF状态检测试剂盒，预计2026年进入临床试验。

    
     正如论文通讯作者Ernesto Guccione教授所说："我们终于看清了对手的'变装把戏'，现在是时候用组合拳终结这场猫鼠游戏了。"

参考文献

Mzoughi S, Schwarz M, Wang X, Demircioglu D, Ulukaya G, Mohammed K, Zorgati H, Torre D, Tomalin LE, Di Tullio F, Company C, Dramaretska Y, Leushacke M, Giotti B, Lannagan TR, Lozano-Ojalvo D, Karras P, Vermeulen PB, Hasson D, Sebra R, Tsankov AM, Sansom OJ, Marine JC, Barker N, Gargiulo G, Guccione E. Oncofetal reprogramming drives phenotypic plasticity in WNT-dependent colorectal cancer. Nat Genet. 2025 Feb 10. doi: 10.1038/s41588-024-02058-1. Epub ahead of print. PMID: 39930084.

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