IDO靶点概述及全球IDO靶点商业事件一览

IDO1在机体内分布广泛，但在正常情况下呈低水平表达。IDO1的表达可被感染因子、脂多糖和干扰素等诱导，其中IFN-γ的刺激潜能最强。IDO1的生理作用主要体现在免疫调节上。它能够防止孕产妇的免疫系统在怀孕期间攻击胎儿的抗原，并调控消化道黏膜表面和肺受抗原刺激的免疫激活作用。

近年来的研究发现，IDO1在多种肿瘤组织中过度表达，其表达水平与多种癌症的不良预后呈正相关。不仅如此，进一步的研究表明，IDO1在肿瘤的免疫逃逸中起着重要的作用。在肿瘤细胞和抗原提呈细胞中高表达的IDO1，能降低肿瘤微环境中色氨酸的水平并提高其代谢物犬尿氨酸的水平，对mTORC1、GCN2、AHR等分子进行调控。对这些分子的调控产生抑制NK细胞、CD4+和CD8+ T细胞等免疫杀伤细胞，激活Treg细胞、MDSC细胞和iDC等免疫调控细胞的作用，造成了肿瘤局部的免疫抑制微环境，帮助肿瘤细胞逃过机体免疫系统的监视和杀伤。

目前，人们尤其关注将抑制IDO1作为治疗恶性黑色素瘤和非小细胞肺癌的新策略。这两种癌症都是恶性程度非常高的疾病，对其晚期阶段，之前并没有特别有效的疗法，5年存活期非常低。近年来的免疫疗法如PD-1及CTLA-4在这些疾病的疗效及持续响应时间方面取得了一些喜人的进展，但依然存在受益病人比例有限和复发的问题。一系列的研究表明，IDO1在这两类肿瘤的生长、扩散及免疫疗法耐受方面起着至关重要的作用。IDO1抑制剂有望成为对抗这两种肿瘤的有力武器，尤其是与PD-1抑制剂联合使用时，有望提高肿瘤对治疗的响应率，逆转肿瘤对PD-1单独用药的耐受问题。

到目前为止，国内外暂无IDO1抑制剂上市。临床在研的IDO1抑制剂有6个，包括江苏恒瑞的SHR-9146，它在美国和中国均处于临床I期。这6个药中其中进展最快的是Incyte公司的Epacadostat，在美国处于临床III期，其III期方案为与PD-1抑制剂Pembrolizumab联合治疗转移性恶性黑色素瘤，目前暂无试验结果公布。Epacadostat还在进行与Pembrolizumab联合治疗晚期非小细胞肺癌的临床II期试验，结果显示其ORR达35%，优于单用Pembrolizumab的疗效。

Newlink Genetics公司的Indoximod在美国处于临床II期，方案为联合Pembrolizumab治疗转移性恶性黑色素瘤。已公布结果显示，二者联用相比Keytruda单独使用可使ORR从33%提高到52%。其治疗晚期非小细胞肺癌的试验也在进行中。

在恶性黑色素瘤的全球市场方面，据Globaldata黑色素瘤疾病报告统计，2016年全球黑色素瘤市场容量为83.80亿美元，预估2023年市场容量将达到412.64亿美元，年复合增长率为42.3%；预测到2023年免疫检查点抑制剂将占据主要的黑色素瘤市场，连同对BRAF野生型和突变阳性的靶向疗法药物，将占有67%的黑色素瘤市场份额。

从目前全球黑色素瘤品种情况来看，近两年免疫检查点抑制剂(CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂)的上市，也从根本上改变了黑色素瘤的市场格局，BMS的CTLA-4抑制剂Ipilimumab (Yervoy®)上市后迅速突破10亿美元以上，作为PD-1抑制剂第一个上市的药物Nivolumab (Opdivo®)表现更加抢眼，2016年已经达到40亿美元，另一个MSD的PD-1抑制剂上市后也备受关注，未来市场预期良好。

从国内黑色素瘤品种情况分析，国内目前依然以传统的化疗药物为主，国内研究PD-1抑制剂的药企目前处于临床研究阶段，还没有上市药物。靶向治疗药物中罗氏的维莫非尼于今年3月份刚刚获批，成为国内首个上市的BARF抑制剂。

详见【调研报告】恶性黑色素瘤流行病学及市场分析

在非小细胞肺癌的全球市场方面，据Globaldata数据库统计，2016年全球非小细胞肺癌的市场容量达到209.3亿美元，预测2017年该市场容量增至247.64亿美元。估计2023年将达到543.85亿美元。2016-2023年年复合增长率为18.7%，非小细胞肺癌市场整体上呈增长趋势。2015年8个全球主要国家(美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国、日本和中国)分别占非小细胞肺癌市场的52.4%、6.0%、8.5%、3.4%、3.1%、3.5%、15.8%和7.2%。美国市场占据非小细胞肺癌的半壁江山，其次是日本、德国和中国。据Globaldata数据库估计，中国非小细胞肺癌的发病率年增长率将达到4.7%，中国非小细胞肺癌市场未来将成为主要的增长点。

从全球非小细胞肺癌品种分析看，近年该适应症市场进入百花齐放的销售态势。据Globaldata数据库预测，到2025年用于治疗NSCLC的靶向药物销售额达到83亿美元，阿斯利康的奥希替尼、罗氏的贝伐珠单抗以及礼来的雷莫芦单抗将成为销售额最高的靶向药物。其中，估计奥希替尼的市场销售额到2025年将达到17亿美元，复合增长率将达到56.5%。作为贝伐珠单抗的原研药物安维汀将达到16亿美元，复合增长率达到1.8%，由于2018年专利到期，贝伐珠单抗的仿制药将抢占大部分市场份额。Globaldata也预测免疫治疗的3个PD-1/PD-L1抑制剂(Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab)市场表现势头强劲，2025年，3个PD-1/PD-L1抑制剂销售额将达到91亿美元，占非小细胞肺癌市场销售的52%，Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab分别贡献24亿美元、31亿美元和17亿美元，是拉动非小细胞肺癌市场增长的重要驱动力之一。

从国内非小细胞肺癌品种情况来看，仍以传统化疗药物为主，近几年靶向药物进入中国市场，尤其是EGFR和ALK为靶点的药物(吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、埃克替尼奥希替尼、克唑替尼和贝伐珠单抗)相继在国内上市，市场销售额迅速增长。同时，PD-1抑制剂Nivolumab和Pembrolizumab以及ALK抑制剂艾乐替尼，目前在中国处于临床III期试验阶段，估计近两年相继完成其临床试验申请上市。连同国内在研的PD-1/PD-L1抑制剂，如进展到临床III期的江苏恒瑞的SHR-1210等，预期这些PD-1/PD-L1抑制剂的上市将拉动国内非小细胞肺癌市场迅速增长。

详见【调研报告】非小细胞肺癌流行病学及市场分析

据上市销售分析预测，预计首个IDO抑制剂于2020年上市，基本销售模型预测下，2025年销售达峰至16.32亿美金，乐观销售预测下，2029年销售达峰至23.81亿美金。

数据来源：Globaldata数据库