专栏名称: BioArt

BioArt致力于分享生命科学领域科研学术背后鲜为人知的故事，及时报道和评论生命科学领域有料的动态，BioArt也是一个生命科学领域“百花齐放，百家争鸣”的舞台，循“自由之思想”与“独立之精神”为往圣继绝学。

Cancer Cell︱脑转移的免疫之钥：小胶质细胞重编程与黑色素瘤治疗新策略

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-02-24 08:44

正文

撰文 | 咸姐

黑色素瘤是一种起源于皮肤黑色素细胞的高度侵袭性恶性肿瘤，其发病率在全球范围内逐年上升，已成为皮肤癌相关死亡的主要原因之一。黑色素瘤的一个显著特征是其早期即可发生远处转移，尤其是脑转移，这使得患者的预后极为严峻。脑转移瘤是黑色素瘤患者晚期常见的并发症，也是导致患者死亡的重要原因。一旦发生脑转移，患者的中位生存期通常仅为数月，传统治疗方法如手术切除、放疗和全身化疗等，虽然在一定程度上能够缓解症状，但难以根治，且对患者的生活质量影响较大 【1】 。

近年来，随着对黑色素瘤的生物学和分子机制的深入研究以及免疫学领域的重大突破，免疫治疗逐渐成为黑色素瘤治疗的重要手段。特别是 免疫检查点抑制剂 （ ICI ），如抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA-4单克隆抗体等，通过解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，重新激活患者自身的免疫反应来攻击肿瘤细胞，显著改善了部分患者的预后。然而，尽管免疫治疗在黑色素瘤治疗中取得了显著进展，但仍有相当比例的患者对这些疗法无反应，尤其是那些存在症状性脑转移或接受类固醇治疗的患者。此外， 黑色素瘤脑转移 （ MBM ）的生物学特性尚未完全明确，尤其是脑免疫微环境在治疗反应中的作用仍不清楚。有研究指出，MBM具有独特的生物学特征，如代谢改变和免疫细胞浸润减少，这些特征使得MBM对传统治疗和免疫治疗的反应与颅外转移存在显著差异 【2】 。因此，深入研究MBM的生物学机制和免疫微环境特征，对于开发更有效的治疗策略至关重要。

近日，来自西班牙神经科学研究所（CSIC-UMH）的 Berta Sanchez-Laorden 团队在 Cancer Cell 上在线发表了文章 Microglial reprogramming enhances antitumor immunity and immunotherapy response in melanoma brain metastases ，使用临床前模型和单细胞转录组学，确定了一种增强MBM中抗肿瘤免疫的机制，揭示了小胶质细胞中Rela/NF-κB的激活会促进MBM，靶向这一通路能够重编程小胶质细胞，增强抗肿瘤免疫反应，减少转移瘤负荷，并提高免疫治疗的效果，为MBM的治疗提供了新的思路和潜在的靶点。

脑肿瘤中的巨噬细胞群包括浸润的外周巨噬细胞和驻留巨噬细胞（主要为小胶质细胞）。已有研究发现巨噬细胞对黑色素瘤生长、耐药性及免疫反应有重要影响，其上表达的PD-L1与免疫治疗反应相关，提示其在MBM进展和ICI反应中起关键作用。为了研究脑巨噬细胞对MBM生物学的贡献，本文研究人员将Nras ^Q61K 小鼠黑色素瘤细胞系（以下简称Nras*）和B16F10细胞系分别注射到免疫健全小鼠的颈内动脉，建立了两种实验性同系MBM模型，具有选择性地在脑实质定植并形成大转移的优势。采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析MBM中的细胞组成，研究人员发现小胶质细胞在MBM中占主导地位。同时，利用Cx3cr1 ^CreER -ROSA26iDTR小鼠模型，通过给予他莫昔芬和白喉毒素（DT）来选择性耗竭小胶质细胞，研究人员发现在小胶质细胞耗竭后，MBM的负担显著增加，这表明小胶质细胞在MBM早期定植阶段具有抗肿瘤作用。

然而，研究人员同时发现，在肿瘤细胞定植后，小胶质细胞对MBM的生长有促进作用。为了揭示其背后的分子机制，研究人员对MBM中的小胶质细胞和巨噬细胞进行了RNA测序分析，发现与正常小胶质细胞相比，肿瘤相关的小胶质细胞（TA-MG）和肿瘤相关巨噬细胞（TA-MAC）表现出显著的基因表达差异，特别是与促肿瘤表型相关的基因表达上调。此外，研究人员还发现TA-MG中Rela/NF-κB信号通路的活性显著增强，这一通路的激活与小胶质细胞的功能转变密切相关。通过对MBM患者样本的免疫组化分析，研究人员进一步确认了在MBM中，小胶质细胞中NF-κB信号通路的激活，表现为p65的核转位。这些数据显示了脑巨噬细胞在MBM中的环境依赖性作用，其功能范围从防止黑色素瘤定植的保护作用转变为由微环境诱导的促进黑色素瘤生长的转变，这种转变与小胶质细胞中典型标记物的下调以及NF-κB活性的增加有关。

随后，研究人员利用Cx3cr1 ^CreER -ROSA26iDTR小鼠模型，通过他莫昔芬诱导Rela基因的条件性敲除（cKO），阻断NF-κB信号通路的激活，发现其可以显著减少MBM的负担，并延长小鼠的生存期。使用能够穿过血脑屏障的小分子NF-κB抑制剂DHMEQ的药物干预手段也具有同样的效果。然而，外周Cx3cr1 ⁺ 细胞中的Rela cKO或DHMEQ治疗则不会改变黑色素瘤的生长和小鼠存活。由此表明，小胶质细胞的NF-κB信号通路在MBM进展中具有特定作用，靶向该途径可延长MBM小鼠的生存期。为了探究其潜在机制，研究人员随后比较了在Rela cKO和Rela野生型（WT）小鼠中建立的MBM的免疫微环境。通过scRNA-seq分享，研究人员发现靶向Rela/NF-κB后，小胶质细胞的基因表达谱发生了显著变化，小胶质细胞中典型标记物的表达增加，促炎细胞因子和主要组织相容性复合体（MHC）分子的表达上调。进一步实验和分析结果表明，靶向Rela/NF-κB可以促进MBM中小胶质细胞向促炎表型的重编程，并且这与较低的转移负担和延长的小鼠生存期相关。这种促炎表型以表达趋化性细胞因子和增强的抗原呈递能力为特征，其增加与淋巴细胞浸润以及与维持对癌症反应的CD8+ T细胞群相关的标记物的富集相关。所有这些都支持由NF-κB靶向驱动的小胶质细胞重编程在MBM中促进了抗肿瘤免疫。

最后，研究人员对Rela cKO或DHMEQ处理的MBM小鼠模型进行进行抗PD-L1治疗或联合抗PD-1/抗CTLA-4治疗，结果显示，与对照组相比，Rela cKO或DHMEQ处理的小鼠在免疫治疗后MBM的负担显著降低，表明靶向Rela/NF-κB能够增强免疫治疗的效果。此外，通过对接受免疫治疗的MBM患者的单细胞转录组数据进行分析，研究人员发现对免疫治疗有反应的患者MBM样本中，小胶质细胞表现出更高的促炎表型和干细胞样耗竭CD8+ T细胞标记物的表达，这与实验结果一致。这些结果表明，靶向NF-kB触发的小胶质细胞重编程可能对接受ICI治疗的MBM患者有临床益处。

综上所述，本研究利用强大的同系小鼠模型、药物靶向以及单细胞转录组分析来表征脑巨噬细胞对MBM进展的贡献，并探索靶向它们以促进抗肿瘤免疫并改善对免疫疗法反应的机制。研究结果揭示了小胶质细胞在MBM中具有复杂的双重作用，早期可能抑制肿瘤，但随着肿瘤进展，其功能转变为促进肿瘤生长，而Rela/NF-κB信号通路的激活是小胶质细胞功能转变的关键因素。 通过靶向Rela/NF-κB实现的小胶质细胞重编程能够解除抗肿瘤免疫，并改善脑内对ICI的反应。 这无疑显示了靶向NF-κB是一种有前景的治疗策略，可以提高黑色素瘤脑转移患者的ICI效率。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.01.008

制版人：十一

参考文献

1. Switzer, B., Puzanov, I., Skitzki, J.J., Hamad, L., and Ernstoff, M.S. (2022). Managing Metastatic Melanoma in 2022: A Clinical Review. JCO Oncol. Pract. 18, 335–351.

2. Fischer, G.M., Jalali, A., Kircher, D.A., et al. (2019). Molecular Profiling Reveals Unique Immune and Metabolic Features of Melanoma Brain Metastases. Cancer Discov. 9, 628–645.

BioART战略合作伙伴

（*排名不分先后）

BioART友情合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。

Cancer Cell︱脑转移的免疫之钥：小胶质细胞重编程与黑色素瘤治疗新策略

正文

请到「今天看啥」查看全文