▎药明
康德/报道
领先的RNA干扰 (RNAi)公司Alnylam已加紧对超罕见卟啉症(ultrarare porphyria diseases)候选药物的研发。日前，在法国波尔多举行的国际卟啉化合物和卟啉症大会（International Congress on Porphyrins and Porphyrias, ICPP)上，Alnylam报道了givosiran药物的1期临床试验结果。结果显示，
givosiran大幅减少了急性间歇性卟啉症（AIP）患者的年发作率，有可能成为首个获批用于预防AIP发作的新药。
Alnylam在公布了12名患者的初步试验结果后，已开始着手准备今年晚些时候的3期临床试验。
卟啉症（Porphyrias）是一系列由卟啉类化合物积累而形成的
罕见疾病
，它可以破坏器官和神经系统。损害肝脏的急性肝性卟啉症（Acute Hepatic Porphyrias，AHP）是卟啉症中最常见的疾病形式。急性肝卟啉症包括若干亚型：急性间歇性卟啉症（acute intermittent porphyria， AIP），遗传性卟啉病（hereditary coproporphyria， HCP）和斑驳卟啉症（variegate porphyria， VP）。根据美国卟啉症基金会(American Porphyria Foundation, APP)的估计，美国各类形式的卟啉症患者加起来不超过有20万人。卟啉症最常见的症状是剧烈的腹痛，但也有一些人患有肌肉无力、感官紊乱或抽搐，对某些严重患者具有“毁灭性后果”，发作时持续数天，而且往往需要住院治疗。
目前，
FDA尚未批准用于卟啉症预防的方法，唯一获准用于治疗卟啉症的药物是注射用血红素（hemin）
。它被批准的用途是疾病治疗，有时也被跨适应症给予一些患者用于疾病预防。另一种治疗方法是静脉葡萄糖注射，但这两种疗法对预防疾病发作或加快从发作中恢复都作用有限。另外，血红素需要通过大静脉或中枢静脉通道进行治疗，并且与许多并发症有关，包括血栓性静脉炎或凝血异常。
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RNAi作用机制（图片来源：Alnylam官网）
Alnylam正在开发的givosiran是一种基因沉默药物，用于沉默编码
氨基乙酰丙酸合成酶1(aminolevulinic acid synthase 1，ALAS1)的基因
。该药物减少了两种卟啉前体(ALA和PBG)的水平，研究人员希望这能防止疾病发作。
在12名患者的1期试验中，givosiran在试验中沉默了
ALAS1
基因。与安慰剂对照组相比，接受治疗的患者的
年发作率降低了73%
，相当于血红素的年使用剂量减少73%。据介绍，临床医生认为减少30%的发作率便是有临床意义的。Alnylam的研发执行副总裁Akshay Vaishnaw博士谈到，更重要的是发作次数减少看起来有
剂量依赖性
，并与ALA / PBG水平的减少相匹配，这表明它们可以作为未来研究药物活性的生物标记物。
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Alnylam研发执行副总裁Akshay Vaishnaw博士（图片来源：Alnylam官网）
Vaishnaw博士说，来自8名患者的开放标签扩展研究的数据表明，长期服用药物可以进一步减少发作次数，但这些还只是针对小规模患者队列的初步结果。虽然没有足够证据，但一些数据显示，随着时间的推移，血红素治疗组的患者疾病控制情况变得更糟。
Alnylam的总裁Barry Geene先生说：“我们对试验数据可靠性和givosiran项目的潜力感到非常鼓舞。” 他指出, 该药物可以为卟啉症患者提供每月一次的低剂量皮下注射治疗方法。
