《自然》热点：清华和美国学者发现能调节Treg细胞的小分子

免疫系统通过炎症反应对抗外来入侵，这是免疫系统最基本的功能。但是免疫反应过度甚至对自身组织发起免疫攻击则会发生疾病。健康正常的免疫系统一定要维持稳态。为了实现免疫系统既要保持随时响应，但又不能过度激活，免疫系统进化出促进炎症反应的系统和抑制炎症反应的系统，促进炎症类似汽车油门，抑制炎症类似刹车。T细胞是免疫系统中非常重要的成员，有多种细胞类型，其中就存在促进炎症和抑制炎症的两类典型细胞。促进炎症的细胞叫效应细胞，典型代表就是Th17细胞，抑制炎症的细胞中最重要的就是调节 T 细胞（Treg 细胞），Treg 细胞是调控机体免疫功能的细胞群，能维持免疫系统对自身成分的耐受，使机体保持免疫稳态。虽然功能几乎完全相反，但是都共同属于T细胞，因此这两类细胞也具有相互转化的可能。如果能掌握了调节这种转化的方法，就可以非常方便地控制免疫炎症反应，需要加强炎症反应，就增加促炎症细胞功能，需要控制炎症反应程度，就增加抑制炎症细胞的功能。就单独一项功能，就可以具有十分重要的商业价值。最近几年，就有许多医药公司大量投入白细胞介素2，正是因为这种经典细胞因子在低剂量情况下具有激活抑制炎症细胞的功能，当然在高剂量情况下具有激活效应T细胞的作用。

细胞因子毕竟是大分子，在使用中存在许多不便和潜在危害，例如白细胞介素2就有可能发生要命的副作用。小化学分子就有一些优势，有没有这样的小分子。最近清华大学医学院和美国格拉斯通研究所合作开展的研究，通过对两类T细胞代谢差异进行比较，寻找到控制和调节促炎症细胞和抑制炎症细胞转化的小分子化合物，这给未来开展这类药物研究奠定了重要基础。该研究论文8月2日在线发表在《自然》杂志上。

Treg细胞最重要的分子标记是一种转录因子Foxp3，共同通讯作者丁胜教授说，这一发现为治疗自身免疫性疾病有潜在价值，当然在干细胞与肿瘤免疫治疗方面有价值。他们发现一种小分子氨氧基乙酸具有刺激Th17细胞转化为Treg细胞的作用。研究发现，谷草转氨酶1转氨基作用提高，可导致Th17细胞2-羟戊二酸水平升高，2-羟戊二酸的积累可导致Foxp3基因超甲基化，并抑制该基因转录表达，这是Th17细胞分化的关键条件。抑制谷氨酸转化成α-酮戊二酸可减少2-羟戊二酸产生，减少Foxp3基因甲基化，Foxp3表达增加，细胞无法分化为Th17细胞，而转向分化为Treg细胞。也就是说，转氨酶在这里是两种细胞分化的分子开关，Foxp3基因则是开关效应分子。

自身免疫性疾病Th17细胞过度激活，对机体造成损害。如将这些细胞转化为Treg细胞，可以迅速纠正过度炎症反应，实现治疗目的，最近医药公司投入巨资研发白细胞介素2，就是利用该药物刺激Treg细胞的作用，现在的小分子则具有比白细胞介素2更强的潜在作用。理论上Treg细胞可促进免疫耐受，也可以作为器官移植抗排异药物。当然如果激活效应细胞，则能促进免疫系统攻击癌细胞的能力，也可以开发相关肿瘤治疗免疫调节药物。

Cell：细胞治疗领域观察者

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