间质性肺病（ILD）是超过200多种肺部疾病的统称。这些疾病以肺间质炎症和纤维化为特征，对人类健康的危害可与肺癌相提并论，目前尚缺乏对其有效的临床治疗方案。肺表面活性蛋白C（SP-C）的编码基因SFTPC突变引发的肺部稳态的破坏是多种间质性肺病的重要原因，其中最常见的突变为SP-C蛋白序列73位异亮氨酸到苏氨酸的错义突变（I73T）。SP-C由肺泡上皮AT2细胞特异性合成和分泌，已有研究结果表明，SP-C (I73T) 突变蛋白具有细胞毒性，造成AT2细胞的蛋白质稳态破坏和细胞功能障碍，最终导致常染色体显性间质性肺病，临床表现为轻度呼吸道症状、婴儿期/儿童期呼吸衰竭和成人特发性肺纤维化（IPF）。目前由SFTPCI73T遗传突变导致间质性肺病发生发展的具体机制尚不清楚，除肺移植外尚无有效治疗手段。2024年10月15日， Jeffrey A. Whitsett团队与粤港澳大湾区精准医学研究院（广州）/复旦大学的唐晓芳团队合作在Journal of Clinical Investigation杂志上发表了题为EMC3 regulates trafficking and pulmonary toxicity of the SFTPCI73T mutation associated with interstitial lung disease的研究论文，揭示了EMC复合体关键亚基EMC3调控AT2细胞中SP-C(I73T)突变蛋白的异常转运及相关的AT2细胞毒性损伤，进而导致间质性肺病发生的作用机制，并为SFTPCI73T突变相关的间质性肺疾病提供了潜在的治疗靶点。在本研究中，研究人员建立了一种新的SftpcI73T敲入小鼠模型，并通过对I73T突变小鼠肺部的形态学、生化和蛋白质组学分析证明该模型表现出一系列与SFTPCI73T间质性肺病相关的病理缺陷，包括SP-C (I73T) 前体蛋白的错误加工、异常运输和在细胞膜上的大量积累，以及肺泡结构简化等。基于团队前期对肺发育中EMC3功能的研究工作，研究人员进一步研究了EMC3缺失对SftpcI73T敲入小鼠的影响。在新生与成年的突变小鼠肺部AT2细胞内特异性敲除EMC3后，突变小鼠的肺部结构与生理功能都得到了极大改善。同时，虽然EMC3缺失并不一定影响SP-C (I73T) 前体蛋白的错误加工和整体蛋白水平，但是SP-C (I73T) 前体蛋白在细胞膜上的异常积累大大减少。通过整合蛋白质组学分析以及细胞能量代谢检测结果，研究人员提出SFTPCI73T突变的主要致病机制：SP-C(I73T)突变蛋白在EMC3的参与调控下被错误地运输并累积在细胞膜处，从而破坏了AT2细胞内囊泡运输途径并造成线粒体功能障碍。为进一步研究EMC3的调控作用及挖掘间质性肺病治疗靶点，研究人员借助亲和纯化-质谱筛选了EMC3相互作用的蛋白分子并鉴定出AT2细胞中EMC3的一种主要互作蛋白，VCP（Valosin Containing Protein）。除突变小鼠模型外，研究人员还利用SFTPCI73T患者特异性iPSCs（I73T/Td）及其经过基因校正的对照iPSCs（WT/Td）分别诱导分化为AT2细胞作为体外模型进一步研究EMC3/VCP缺失对SP-C (I73T) 的影响。结果显示，抑制EMC3表达或靶向VCP的小分子抑制剂CB5083处理均可有效改善突变蛋白的异常转运与线粒体功能障碍等病理表现，同时将患者AT2细胞形成的实心球状结构恢复到对照 AT2细胞类似的单层肺泡球形态。本研究不仅为间质性肺病的分子机制提供了新的思路，也为预防和治疗SFTPCI73T相关间质性肺病提供了新的靶点。粤港澳大区精准医学研究院（广州）/复旦大学的唐晓芳研究员为本文第一作者，并与辛辛那提儿童医院Jeffrey A. Whitsett教授共同担任通讯作者。本研究得到粤港澳大湾区精准医学研究院（广州）/复旦大学林鑫华教授、波士顿大学医学院Darrell N. Kotton教授以及辛辛那提儿童医院Jeffery D. Molkentin教授的大力支持。原文链接：
https://www.jci.org/articles/view/173861?utm_campaign=cover-page&utm_content=short_url&utm_medium=pdf&utm_source=content
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