来源：丁香学术
肺癌是第一大肿瘤杀手，肺癌脑转移患者预后更差。目前以奥希替尼为代表的第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在靶向治疗 EGFR 突变的肺癌脑转移中呈现出良好的效果，但是靶向治疗后出现的耐药问题严重困扰着临床医生和患者。囿于肺癌脑转移标本获取困难、模型难建等问题，TKI 如何影响肺癌脑转移的免疫微环境目前尚不清楚。因此，为了深入理解 TKI 治疗前后肺癌脑转移免疫微环境的动态变化，克服免疫逃逸，华山医院神经外科毛颖教授团队立足临床问题，将临床和基础研究紧密结合，利用国家神经疾病中心的优势，对此问题展开了研究。
2024 年 10 月 17 日，复旦大学附属华山医院毛颖教授、花玮教授、迟喻丹研究员团队在 Cancer Cell 期刊（影响因子 48.8 分）在线发表了题为 Overcoming tyrosine kinase inhibitor resistance in lung cancer brain metastasis with CTLA4 blockade 的研究论文。该研究对肺癌脑转移样本进行单细胞测序，结果发现酪氨酸激酶抑制剂（如奥希替尼）能重塑肺癌脑转移的免疫微环境，在增加 T 细胞浸润的同时会上调免疫检查点 CTLA4 的表达，导致免疫逃逸；进一步在肺癌脑转移动物模型中，证实 TKI 和 CTLA4 单抗联合用药能有效激活 T 细胞，克服 TKI 后的免疫逃逸，为临床治疗肺癌脑转移提供了新思路。
该研究收集了 31 例涵盖不同基因突变和靶向治疗的新鲜肺癌脑转移肿瘤样本，用单细胞测序技术描绘了其免疫微环境图谱，结果发现肺癌脑转移中的 T 细胞浸润程度要高于原发脑胶质瘤等，与肺癌原发灶类似。进一步分析发现，EGFR 突变的肺癌脑转移中 T 细胞浸润相对匮乏。有趣的是，在接受过 TKI 治疗的样本中，T 细胞浸润显著提高；但是在这些浸润的 T 细胞中，负性的免疫检查点 CTLA4 表达也随之升高，提示靶向治疗虽然改善了 T 细胞匮乏的状态，但浸润的 T 细胞并不能发挥相应的功能。这一发现也在 196 例的临床样本中得到了验证。
在机制上，该研究发现 TKI 会刺激肿瘤细胞释放 HMGB1 和 CALR 等免疫分子，进而刺激 Toll 样受体激活巨噬细胞，招募 T 细胞，从而导致 TKI 治疗后 T 细胞浸润增加。同时，肿瘤中浸润的 T 细胞也会通过 Toll 样受体识别 HMGB1 等，进一步激活了 NF-κB 信号通路，其中的 p65 转录因子可以与 CTLA4 结合，促进其表达上调。
该研究还构建了 EGFR 突变的肺癌脑转移小鼠模型，模拟临床上 EGFR 突变的肺癌脑转移。在动物模型中，TKI 和 CTLA4 单抗的联合疗法能显著延长荷瘤小鼠的生存时间，进一步的单细胞测序证实联合治疗能增加效应 T 细胞的比例，这意味着 T 细胞杀伤肿瘤的功能的确得到了增强，克服了免疫逃逸，实现了免疫重振。荷瘤小鼠的肝、肺并未观察到病理损伤表现，各项生化指标均正常，提示该联合治疗方法安全。
综上，该研究详细刻画了靶向治疗前后肺癌脑转移免疫微环境的变化，揭示了 TKI 通过 CTLA4 上调来重塑负性免疫微环境的机制，并在动物模型中实现了免疫重振，为临床治疗靶向耐药的肺癌脑转移患者提供新的思路。
复旦大学附属华山医院神经外科毛颖/花玮教授，迟喻丹研究员为该论文的共同通讯作者。复旦大学附属华山医院神经外科傅敏杰博士、复旦大学脑转院赵加旭博士后为共同第一作者。
原文链接：
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00360-X
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图片来源：图虫创意
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