系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）等自身免疫性疾病严重威胁人类健康，目前仍然缺乏有效的根治性手段，寻找控制疾病发生发展的免疫学机制是研发新型有效疾病防治手段的关键。树突状细胞（dendritic cells，DC）是机体功能最为强大的抗原提呈细胞，鉴定不同的树突状细胞亚群在疾病发生发展中的致病作用及代谢调控机制是免疫学研究的前沿热点。DC在抗原或炎症刺激下能从外周组织迁移至引流淋巴结，进而控制适应性免疫应答。迁移性DC的功能活化如何影响自身免疫性疾病发生发展，该过程又如何受到细胞代谢的调控仍不清楚。2024年10月18日，海军军医大学免疫所暨免疫与炎症全国重点实验室刘娟教授团队针对“树突状细胞迁移的代谢调控与自身免疫”这一核心科学问题，在Nature Metabolism杂志在线发表了题为Farnesyl pyrophosphate potentiates dendritic cell migration in autoimmunity through mitochondrial remodelling的研究论文。该研究首次报道了甲羟戊酸代谢中间产物法尼基焦磷酸能够通过重塑线粒体结构和代谢促进迁移性树突状细胞的存活，从而加剧系统性红斑狼疮的机体炎症反应。这项工作不仅揭示了树突状细胞迁移及功能的新型代谢调控机制，也解析了自身免疫性疾病的新型发病机制，为开发新型的疾病干预手段开辟了新的方向。
这项工作中，研究人员通过分析人类scRNA-seq数据，并结合转录组学、代谢组学、透射电子显微镜等手段研究了狼疮病人及小鼠中迁移性DC的转录和代谢特征。同时通过构建树突状细胞条件性的Hmgcr（羟甲基戊二酰辅酶A还原酶）基因缺陷小鼠来研究胆固醇代谢对DC功能及自身免疫病的调控作用。结果表明，迁移性DC在狼疮病人皮肤组织中明显富集，而甲羟戊酸途径的中间体法尼基焦磷酸（Farnesyl Pyrophosphate，FPP）在狼疮来源的迁移性DC中明显积累。Hmgcr/FPP通路能够协调蛋白质香叶基香叶基化和线粒体重塑来促进迁移性DC的存活和生发中心反应。分子机制层面，FPP介导的RhoA蛋白香叶基香叶基化能够促进RhoA-MFN相互作用，进而诱发线粒体融合和三羧酸循环，进而促进迁移性DC的线粒体呼吸及内质网稳定性。辛伐他汀作为一种甲羟戊酸途径的化学抑制剂，可恢复迁移性DC的线粒体紊乱，抑制狼疮小鼠过度的DC迁移及存活，进而改善SLE小鼠的炎症损伤。模式图：法尼基焦磷酸通过重塑线粒体结构和代谢促进DC迁移和自身免疫总之，该研究通过整合多组学数据和免疫学功能研究，首次证明了胆固醇代谢中间体FPP的积累通过重塑线粒体结构与代谢促进迁移性DC的存活，从而加剧病理性自身免疫和炎症反应。该研究不仅解析了在系统性红斑狼疮等自身免疫病中驱动DC异常迁移的新型代谢机制，也为深入认识自身免疫性疾病的免疫学原理、并研发新型的细胞和代谢靶向策略提供了全新的思路。海军军医大学免疫所暨免疫与炎症全国重点实验室张晓敏博士、中国医学科学院基础医学研究所陈亚丽博士后为本文的共同第一作者。刘娟教授课题组长期聚焦树突状细胞与自身免疫，发现了树突状细胞迁移的新型代谢机制和自身免疫性疾病的新型发病机制，相关成果以第一或通讯作者在 Nature Immunology、Immunity（3 篇）、Nature Metabolism等杂志发表。入选国家优青、青年长江学者、国家重点研发计划青年项目首席科学家。课题组长期招聘博士后和有编制文职人员，欢迎具有免疫和代谢研究背景的优秀博士毕业生加入。联系邮箱：[email protected]。https://www.nature.com/articles/s42255-024-01149-xBioART战略合作伙伴
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