原创 | Perseverance furthers：CETP抑制剂首次降低心血管事件

今天默沙东公布了其CETP抑制剂Anacetrapib的REVEAL试验顶级分析结果。这个3万人参与的试验比较Ana与安慰剂在他汀背景上作为二级预防药物对由心血管死亡、心梗、血管再生组成复合终点的影响，结果该试验达到一级终点。默沙东宣传将组织专家讨论这个试验结果然后决定是否申请上市。

CETP抑制剂可以算是制药史上最复杂的故事之一。70年代心血管疾病是绝对的第一杀手，当时的理念是没有胆固醇就没有动脉硬化（但当时认为总胆固醇是风险因素），所以寻找降低胆固醇（因不溶于水以脂蛋白形式存在）是当时一个主要研发领域。三共发现了第一个他汀药物Compactin，但开发过程中遇到一个模棱两可的犬毒性事件，终止了该药物开发。而默沙东在Roy Vagelos的率领下详细、准确地定义了这个毒性是高剂量下的药理反应而不是不可控的致癌效应。然后类似物辛伐他汀做了一个史无前例的4S试验证明了类似物辛伐他汀的心血管收益，开辟了千亿美元的他汀市场。

后来发现血脂并非均匀物质，可细分为LDL、HDL等。他汀降低LDL水平，而还有一类HDL似乎对心脏有保护作用。但是HDL假说从来就没有可靠的确证数据而且HDL假说是指降低HDL（而不是HDL-C）可能减慢血管壁胆固醇的转移。他汀专利过期后升高HDL-C成为最热门的药物领域，而CETP是最成熟的靶点。辉瑞因为立普妥的原因在CETPi投入最大，但不幸的是其torcetrapib在2006年不仅没有降低心血管风险还增加死亡率，结果直接导致CEO Jeff Kindler被开除、发现立普妥的分部关闭。后来罗氏dalcetrapib、礼来Evacetrapib先后终止开发。只有安进逆水行舟两年前15亿美元买了TA-8995，但Eva失败后辉瑞原研发总监LaMatinna建议安进果断放弃TA-8995的开发。

所以今天这个结果对几乎所有人都是一个意外，Ana似乎是CETPi的一个例外。Torcetrapib的问题一般认为是脱靶毒性，尤其是升高血压。这类药物高度脂溶，所以脱靶毒性并不奇怪。Dal可能是活性略差而Eva的CVOT试验人数只有REVEAL的一半，可能无法检测细微的疗效。所以REVEAL可能是正确的化合物加上正确临床试验的结果，但是今天投资者的反应却不太积极。一是即使疗效确实可靠，但如果需要3万人用药4年才能看到是否还有价值。默沙东的另一降脂药Vytorin（辛伐他汀+依折麦布）虽然降低6.4%心血管事件但标签扩展被专家组否决，理由就是疗效太轻微。二是安全性目前也不清楚。今天默沙东说话底气不足，令人怀疑这个结果是否和Vytorin的IMPROVE-IT试验类似，默沙东大学又解决了一个科学问题，但无法转化成赢利产品。

新药研发现在还处于混沌阶段，别说向前看分不清东西南北，就是到了目的地回头看都不一定能明白是怎么走过来的，如最近几个降糖药对心血管事件的改善现在还搞不清是怎么起的作用。所以有人认为最理性、最适用的策略可能是非理性，所谓Perseverance furthers（据说这个词是来自易经）。上周诺华IL-1 beta抗体canakinumab从罕见病进入心血管疾病如出一辙。当然这个策略只有少数企业用的起，是否可持续也难以判断。最顶尖研发团队也不得不采取这个策略说明现在很多疾病领域药物发现几乎伸手不见五指，优雅地走到终点还是不可企及的奢望。