依折麦布合成工艺改进
臧 超，张贵民*，夏明军
(鲁南制药股份有限公司，国家手性制药工程技术研究中心，山东临沂 273400)
摘要：对氟苯甲酰丁酸(2) 经乙二硫醇保护羰基得4-[2-(4- 氟苯基)-1,3- 二硫戊环-2- 基] 丁酸(3)，与手性助剂(S)-4-苯基-2- 噁唑烷酮经缩合反应得(S)-3-[4-[2-(4- 氟苯基)-1,3- 二硫戊环-2- 基] 丁酰]-4- 苯基-2- 噁唑烷酮(5)，经路易斯酸催化的不对称Mannich 反应得(S)-3-[(R)-[2-[(S)-(4- 氟苯胺基)[4-( 三甲基硅氧基) 苯基] 甲基]-4-[2-(4- 氟苯基)-1,3- 二硫戊环-2- 基]] 丁酰]-4- 苯基-2- 噁唑烷酮(7)，再经成环、脱保护、手性催化还原得依折麦布(1)，总收率49％ ( 以2 计)。本研究采用乙二硫醇作为羰基保护试剂，增加中间体3、5 和7 的结晶性能，提高中间体的纯化效果，使终产物只需经一次重结晶便可达到纯度要求(99.9％ )；还优化了手性还原步骤的反应温度和加料顺序，提高了手性选择性，将成品中RRS、SSR 和RSR- 构型异构体杂质均控制在≤ 0.05％，光学纯度达99.9％以上。
关键词：依折麦布；胆固醇吸收抑制剂；乙二硫醇；手性还原；工艺改进
依折麦布(ezetimibe，1)，化学名为(3R,4S)-l-(4- 氟苯基)-3-[(S)-3-(4- 氟苯基)-3- 羟丙基]-4-(4-羟苯基) -2- 氮杂环丁酮，是Schering-Plough 制药公司和Merck 公司联合研发的新型胆固醇吸收抑制剂。2002 年11 月在德国首次上市，同年在美国上市。本品仅作用于小肠，通过抑制胆固醇的吸收而减少肠道胆固醇转运及储存；能加强血液中胆固醇的清除，从而降低血浆胆固醇水平[1]。1 与他汀类联合应用所产生的降胆固醇作用是单用他汀类药物的8倍[ 2]。他汀类药物的多效性在联用1 后也得到了证实[3]。
文献报道的1 的合成路线主要有4 种： ①N-[ 4-( 苄氧基) 苯基亚甲基] -4- 氟苯胺和4- 氯甲酰基丁酸甲酯反应后，再经水解、制备成酰氯、在四( 三苯基膦) 钯催化下和4- 氟苯基氯化锌反应得4-[ (4- 苄氧基) 苯基] -1-(4- 氟苯基) -3-[3- 氧代-3-(4- 氟苯基) 丙烯基]-2- 噁唑烷酮，再经对映选择性还原、催化氢化得1，总收率13.7％ [4]。该法中氮杂环丁酮的合成没有手性选择性，须通过手性柱色谱分离才能获得，关键中间体损失大，生产成本高，操作繁琐，不适合工业化生产。②以对氟苯甲酰丁酸(2) 为起始原料，与手性助剂(S)-4- 苯基-2- 噁唑烷酮(4) 反应后经硼烷二甲硫醚和(R)-2-甲基-CBS- 噁唑硼烷手性还原得(4S)-3-[5(S)-(4-氟苯基) -5- 羟基-1- 氧代戊基] -4- 苯基-2- 噁唑烷酮，再采用“一锅法”与(E) -N-( 4- 羟基苯亚甲基) -4- 氟苯胺反应的同时将产物中的2 个羟基用三甲硅基保护，然后成环、去保护基得1，总收率18％～ 24％ [5—7]。该法手性选择性还原羰基时，还原试剂用量大且手性选择性差；进行三甲硅基保护时反应不稳定，保护后的产物在后续催化关环反应过程中，即使用大量的保护剂N,O- 双三甲硅基乙酰胺(BSA) 进行重新保护，也会不可避免地产生脱保护杂质，须经多次精制才能除去，影响反应和收率。③以2 为起始原料，将羰基用乙二醇保护后与手性助剂4 反应得(S)-3-[4-[2-(4- 氟苯基)-1,3-二氧戊环-2- 基] 丁酰] -4- 苯基-2- 噁唑烷酮，和(E)-N-[4-( 三甲硅氧基) 苯亚甲基]-4- 氟苯胺(6)反应后，再成环、去保护、手性还原得1[8—11]。按文献操作发现，用乙二醇对羰基保护后，后续反应所得各步中间体固体粒度较细、结晶能力差，呈糊状，造成离心甩料较难，且极易包裹杂质，导致各中间体纯度较差，须经柱色谱或再次重结晶纯化后方能用于下步投料，影响总收率，增加工艺成本。此外，也有文献用1,3- 丙二醇或2- 甲基-1,3- 丙二醇对羰基进行保护，形成支链上含有1,3- 二氧六环的中间体[12]。所得中间体的结晶能力有所改善，但仍存在固体粒度较细、结晶能力差、较黏稠、离心甩料困难、极易包裹杂质以及成品较难纯化等缺点。④ 2 与4 反应后在原甲酸三甲酯/ 甲醇体系中经羰基保护得(S)-3-[5-(4- 氟苯基)-5,5- 二甲氧基戊酰基] -4- 苯基-2- 噁唑烷酮，和6 反应后，再经成环、去保护及手性还原得1，总收率22.9％ [ 13]。该法结合路线②和③并进行了改进。改变了路线③中羰基保护和引进手性助剂4 的反应顺序；首次使用硼氢化钠/ 碘代替硼烷二甲硫醚络合物作为还原试剂，一定程度上提高了操作安全性，但单步收率偏低( 仅55.4％ )，总收率不高。本研究对路线③进行了改进和优化( 图1)。
1) 经筛选， 采用乙二硫醇代替乙二醇或1,3- 丙二醇作保护试剂。实验发现，所得中间体4-[2-(4- 氟苯基)-1,3- 二硫戊环-2- 基] 丁酸(3)、(S)-3-[4-[2-(4- 氟苯基)-1,3- 二硫戊环-2- 基] 丁酰] -4- 苯基-2- 噁唑烷酮(5) 和(S) -3-[ (R) -[2-[(S)-(4- 氟苯胺基)[4-( 三甲基硅氧基) 苯基] 甲基] -4-[2-(4- 氟苯基) -1,3- 二硫戊环-2- 基] ] 丁酰] -4- 苯基-2- 噁唑烷酮(7) 结晶能力强，晶体粒度大，易于离心甩料；仅需简单后处理便可得纯度较高的固体，操作简便，物料损失少。更重要的是，由于各步中间体的纯度较高，制备1 时仅需一次重结晶，纯度便可达99.9％。其中，化合物3、5、7 是未见文献报道的新化合物。但乙二硫醇本身有特殊气味，在上保护及脱保护时，有刺激性臭味，需做好防护；脱保护产生的废液，用5％的双氧水处理。
2) 制备(3R,4S)-l-(4- 氟苯基)-3-[[3-(4- 氟苯基) -3- 氧代] 丙基] -4-( 4- 羟苯基) -2- 氮杂环丁酮(9) 时，经工艺优化，采用“一锅法”使7 先在BSA 和四丁基氟化铵(TBAF) 作用下反应得(3R,4S)-1-(4- 氟苯基)-3-[2-[2-(4- 氟苯基)-1,3-二硫戊环-2- 基] 乙基] -4-[4-( 三甲基硅氧基) 苯基] -2- 氮杂环丁酮( 8)，不经纯化直接在2 mol/L硫酸作用下脱保护得9，在保证收率和纯度的同时简化了操作。
3) 制备1 时，调整了投料顺序和反应温度，将手性还原试剂硼烷二甲硫醚四氢呋喃溶液和(R)-2-甲基-CBS- 噁唑硼烷先加至5 ～ 10 ℃的二氯甲烷(DCM) 中，再保温缓慢滴加9 的DCM 溶液，滴毕则反应完全。优化后的工艺不仅反应时间短(3 ～4 h) 且手性选择性好，使异构体杂质得到更好控制(RRS、SSR 和RSR- 构型异构体含量均≤0.05％，光学纯度高于99.9％ )。改进后的路线反应条件温和、操作简洁、后处理简便、成品质量高，更适合大规模生产，总收率49％ ( 以2 计)。
实验部分
4-[2-(4- 氟苯基)-1,3- 二硫戊环-2- 基] 丁酸(3)
(S)-3-[4-[2-(4- 氟苯基)-1,3- 二硫戊环-2- 基]-丁酰]-4- 苯基-2- 噁唑烷酮(5)
(S)-3-[(R)-[2-[(S)-(4- 氟苯胺基)[4-( 三甲基硅氧基) 苯基] 甲基]-4-[2-(4- 氟苯基)-1,3- 二硫戊环-2- 基]] 丁酰]-4- 苯基-2- 噁唑烷酮(7)
(3R,4S)-l-(4- 氟苯基)-3-[[3-(4- 氟苯基)-3-氧代] 丙基]-4-(4- 羟苯基)-2- 氮杂环丁酮(9)
依折麦布(1)
作者简介：臧 超(1981—)，男，硕士，项目负责人、工程师，主要从事仿制药的研究与开发。
Tel：0539-5030609
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通信联系人：张贵民(1969—)，董事长、研究员，主要从事药物研究与开发。
Tel：0539-5030319
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