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KRAS基因突变是人类癌症中最常见的基因突变之一。然而KRAS蛋白也是著名的难于成药靶点，虽然近年来针对KRAS G12C突变体的共价抑制剂获得FDA的批准上市，打破了KRAS的不可成药性，然而仍然有多种其它类型的KRAS基因突变能够激活KRAS的活性，这给利用小分子药物抑制多种KRAS突变体的活性带来了挑战。近日，邓迪大学（University of Dundee）和勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司的科学家合作，开发了一种能够降解多种KRAS突变体的广谱靶向蛋白降解疗法，为治疗多种难治性癌症提供了新选择。这项研究已经发表在顶尖科学期刊《科学》上。
在这项研究中，科学家们利用称为蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）的治疗模式来靶向多种不同的KRAS突变体。PROTAC是近年来小分子药物开发的热点领域之一，它是一种双功能分子，一端可以与靶点蛋白结合，另一端与E3泛素连接酶结合，促使泛素连接酶在靶点蛋白上添加泛素的“标签”。而被泛素装饰的蛋白会被送到细胞自身的蛋白酶体中降解，从而降低了靶点蛋白的水平。
这款名为ACBI3的PROTAC分子基于勃林格殷格翰公司已经开发的一款泛KRAS抑制剂BI-2865。它在临床前研究中已经表现出抑制多种KRAS突变体和野生型KRAS蛋白的活性。这款泛KRAS抑制剂的临床前研究已于去年发表在《自然》杂志上。
在这项发表在《科学》上的研究中，勃林格殷格翰公司和邓迪大学的科学家合作，将BI-2865与可以和E3泛素连接酶VHL结合的基团连接在一起，生成了可以将VHL招募到KRAS突变体附近的候选PROTAC化合物。研究团队然后解析了KRAS、VHL和候选PROTAC化合物构成的复合体的晶体结构，基于从中发现的洞见对候选化合物进行了一步步优化，最终生成了ACBI3。
在临床前研究中，这款PROTAC分子能够选择性、高效降解17种最常见KRAS突变体中的13种突变体。此外，在小鼠癌症模型中，ACBI3有效抑制了表达KRAS G12D和KRAS G12V突变体肿瘤的生长。
▲ACBI3在动物模型中展现降解KRAS G12D和KRAS G12V突变体的活性（图片来源：参考资料[3]）
研究人员指出，KRAS突变在多种具有高度未满足医疗需求的癌症中出现，包括35%的肺癌，45%的结直肠癌和高达90%的胰腺癌。ACBI3广泛降解多种KRAS突变体的活性为治疗这些疾病，克服KRAS突变产生的耐药性提供了有力的工具。勃林格殷格翰公司同时表示，将通过其开源科学通道opnMe让全球的科学家都可免费获得ACBI3，从而加速针对KRAS的未来研究。
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[1] Degrader takes out many forms of KRas. Retrieved October 4, 2024, from https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-discovery/Degrader-takes-forms-KRas/102/web/2024/09?sc=230901_cenrssfeed_eng_latestnewsrss_cen[2] University of Dundee research shows potential breakthrough for hard to treat cancers. Retrieved October 4, 2024, from https://www.dundee.ac.uk/stories/university-dundee-research-shows-potential-breakthrough-hard-treat-cancers[3] Popow et al., (2024). Targeting cancer with small-molecule pan-KRAS degraders. Science, DOI: 10.1126/science.adm8684免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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