本文作者：
云也
上周，一款国产「老创新药」的交易引起了许多人的关注——
这款药，实在是有很多名头。
上市后 1 年，核心机制斩获诺奖，它是货真价实的诺奖成果。
它是首个在中国率先获批的创新药，却又是两家跨国药企的明星产品。
上市 5 年占领了国内八成的市场，在美国却至今上不了市。
去年核心专利到期身临悬崖，一天内 3 家仿制药获批群狼环伺。就在业界普遍认为其地位将受巨大冲击的情况下，2 月 20 日，跨国大药企阿斯利康以 1.6 亿美元（约合 11.6 亿元人民币），直接买下了其中国区权益
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图源：珐博进中国官网
外来的国产创新药：
诺奖成果，在中国研发、中国首批
罗沙司他的许多名头中，
首先当然是「全球首创」：
它是全球首个口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），通过稳定低氧诱导因子通路促进红细胞生成，突破传统 EPO 注射疗法的局限性。
这一机制的核心研究——细胞感知和适应氧气供应的原理，正是 2019 年诺贝尔生理学或医学奖授予的成果。而且，发现该机制的三位诺奖得主之一威廉·凯林长期担任罗沙司他研发公司珐博进的科学顾问委员会主任——
罗沙司他基于诺奖理论研发，由诺奖得主直接「背书」，是名副其实的「诺奖成果」。
图源：北京市药监局
接着，握着罗沙司他的美国药企珐博进和跨国大药企阿斯利康，却为它选择了打破「欧美优先」惯例的新路线。
罗沙司他不仅由珐博进的中国研究团队完成研发，接着就在 2018 年 12 月以「国产 1.1 类新药」身份获批，
成了跨国药企首个中国全球首发新药，也是全球首个在中国获批的首创（first-in-class）药物
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图源：珐博进中国官网
除了一堆「首个」的头衔，罗沙司他的获批对于当时的肾性贫血临床治疗也相当重要。
此前，中国慢性肾脏病（CKD）患者贫血治疗达标率仅 21.3%，且传统疗法（如促红细胞生成素 ESAs 等）存在心血管风险高、治疗低反应性等问题。
而罗沙司他则有着全新的作用机制，突破传统疗法的局限性。
体内促红细胞生成素（EPO）浓度的剧烈波动可能会影响内环境稳定，影响红细胞的产生、成熟、存活
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。HIF-PHI 类药物则是通过抑制脯氨酰羟化酶活性，模拟低氧状态，提升机体内源性 EPO
，因此引起的 EPO 波动程度就低了不少
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同时，HIF-PHI 类药物能降低铁调素水平，加强人体对铁的吸收、转运和利用，综合促进红细胞产生，且不太会受到微炎症影响
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图源：珐博进中国官网
而且，中国 CKD 患者超 1.2 亿，其中透析患者贫血发病率高达 98.2%。传统疗法都是注射，而罗沙司他，是一种口服药。这对于长期依赖药物的患者而言，显著提高了患者依从性，也减少了其他配套治疗的成本。
紧接着，罗沙司他在 2019 年通过医保谈判，销售额随即从 2020 年的 5.91 亿元跃升至 2023 年的 20.6 亿元，多年来稳居肾性贫血治疗领域首位。
然而这一片风光，却只是「风景这边独好」。
在珐博进的总部所在地美国，罗沙司他至今都没能获批上市。
西方不亮东方亮：
在美国多次被拒，至今没能获批
FDA 对罗沙司他的第一次拒绝，在中国首批后的第 3 年。
2019 年，彼时还手握罗沙司他在美权益的阿斯利康，向美国 FDA 提交了罗沙司他的新药上市申请（NDA），用于治疗慢性肾病贫血。
2021 年 8 月，该申请被 FDA 正式驳回。
图源：阿斯利康官网
主要理由包括
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1）关键终点存在争议。
根据 FDA 审批要求，罗沙司他需证明其疗效优于现有标准疗法（如促红细胞生成素 EPO）。然而，部分临床试验（如 III 期研究 ROXASUS）结果显示，罗沙司他在提升血红蛋白水平方面虽有效，但未达到 FDA 预设的统计学显著性阈值，尤其在部分亚组人群中效果较弱。
2）罗沙司他的剂量需根据患者肾功能和铁状态个性化调整。
但临床试验中剂量优化的数据可能未能充分支持其安全性和有效性的一致性。
3）担忧其心血管风险。
HIF-PHI 类药物可能通过激活缺氧通路影响血管功能，部分试验中观察到患者血压升高、心衰风险增加等不良事件，尽管未明确证实因果关系，但仍引发监管机构警惕。
4）担忧其造成铁代谢异常。
罗沙司他可能干扰铁代谢，导致铁剂需求增加或吸收异常，补充长期使用后铁相关副作用的数据，但当时证据尚不充分。
FDA 主要关注的问题 图源：资料 6
令人意外的是，虽然珐博进针对 FDA 的反馈开展了额外临床试验（如评估心血管安全性的 ROXACARE、优化剂量的 ROXADUSTAT-304），试图重新提交申请，但罗沙司他至今都未通过 FDA 审批。
是罗沙司他真的有问题吗？其实不然。
事实上，除了我国，在日本、欧盟等市场罗沙司他均已陆续获批上市。
而同为 HIF-PHI 类药物的伐度司他、达普司他等，刚好也都「西方不亮东方亮」。
例如伐度司他首批放在了日本，2020 年 8 月获批用于治疗慢性肾病透析患者的贫血治疗，2023 年 4 月扩展到了非透析患者。而其在美首次申请于 2022 年 3 月被拒，2024 年 3 月才最终批准其用于透析至少 3 个月的成人患者，但附带黑框警告（死亡、心肌梗塞、中风等风险增加）。
图源：美国 FDA 官网
问题根源有二。
首先，在亚洲和欧美人群里，临床使用该药人群的有着显著差异。
欧美患者中糖尿病、高血压等继发性肾病占比较高，而中国以原发性肾小球疾病为主。
因此，在亚洲和欧洲的临床试验结果较好，但在美国开展的试验可能因患者人群（如种族、肾功能严重程度）或入组标准差异导致结果不一致，未能满足 FDA 对「全球一致性」的要求
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第二个问题，就是审批机构到底把重点放在哪儿。
FDA 的拒绝，反映了其对创新药科学严谨性和风险管控的严格要求，
尤其强调全球数据的普适性与长期安全性。
相比之下，我国监管机构在罗沙司他的审批上，
显然更多考虑了创新突破，和临床对药物的迫切需求，
以「与现有治疗手段相比具有明显优势」将其纳入优先审评，并通过「重大新药创制」专项支持，使其成为首例中国首批全球首创新药。
中国 CKD 患者超 1.2 亿，其中透析患者贫血发病率高达 98.2%，首批上市后，罗沙司他对临床诊疗产生了重要影响。中国《肾性贫血诊疗临床实践指南》将其列为 1A 类推荐
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。进入医保后，截至 2023 年，罗沙司他占据中国肾性贫血治疗销售额第一品牌，覆盖约 81% 的透析医院市场。
图源：资料 7
这，又何尝不是一种「双向奔赴」。
仿制药蜂拥上市：
两家跨国大药企，各自有了新选择
故事的开始，是珐博进和阿斯利康一同为罗沙司他选择了中国。
中国慢性肾脏病患者数量庞大，且贫血治疗达标率低，而珐博进公司约 30% 的员工为华人科研人员，
创始人 Tom Neff 认为中国患者对创新疗法需求迫切，因此将中国视为核心市场，其与巨头阿斯利康的合作，让罗沙司他快速铺开了销售网络。
而如今，这两家跨国大药企和罗沙司他故事，也悄然走到了每种创新药不得不直面的分水岭——专利悬崖。
罗沙司他核心化合物专利，已经于去年 6 月失效，而其晶型专利早前也已宣告无效。
去年 7 月，石药集团中诺药业在二十余家药企中杀出重围，首仿获批。12 月 23 日，南京正大天晴、江西山香药业、湖南明瑞制药三家更是同日通过一致性评价。
国内罗沙司他仿制药，已进入上市高峰期。
而恰在此时，阿斯利康以 1.6 亿美元的价格，收购了珐博进的中国业务，全权接管了罗沙司他在中国市场的权益。
图源：网络
