目的：
分析FDA在药品批准后检查中对制药公司发出警告信的原因。FDA要求药品上市前需通过预批准检查（PAI，小分子）或预许可检查（PLI，生物制品），并在批准后实施基于风险的监督检查。
方法：
研究基于2010-2020年FDA官网发布的警告信，提取发布日期、涉事企业及违规类型数据。
结果：
主要违规原因为cGMP不合规（占62%）和标识错误。cGMP问题集中在工艺验证（26%）、文件实践（21%）和质量控制缺陷（15%）。
结论：
FDA的核心关注点是cGMP合规性。建议制药商优化质量管理体系，涵盖生产、质控、培训与文档，并建立内部合规检查及纠正机制。
美国食品和药物管理局(USFDA)是一个联邦政府机构，通过确保药品、医疗器械、动物药品、化妆品、食品添加剂和辐射产品的安全来保障美国的公众健康。为了保证在美国市场推出的产品的安全性和质量，FDA会调查这些公司是否遵守法规。FDA进行四种不同类型的检查，包括预批准、监督cGMP、批准后的合规性跟进和有因检查。
FDA在检查期间观察到违规行为时，会向生产商发出警告信。
警告信定义：就FDA在其检查或调查期间记录的违规行为，通知受监管行业的信函。
在发出警告信之前，FDA要求生产商对483表格中通常列出的缺陷做出回应。如果发现这些回应不令人满意、并且违规行为具有重要的监管意义并可能影响产品的安全和质量，FDA会以警告信的形式向生产商发出正式的缺陷通知。
为此，我们对过去10年（2010-2020年）药物审评与研究中心(CDER)向制药公司发出的警告信进行了分析。该分析阐明了这些违规行为的主要类别、以及FDA在检查制药商时的期望。
研究数据来自FDA官网发布的警告信，使用关键词筛选出相关信件，进一步分类并分析违规类型。
# 2010-2020年发出的警告信分析
图1显示了从FDA网站上提取的2010年至2020年期间所有警告信的分类。在此期间共发出了6830封警告信，其中3777封发给了制药和医疗器械生产商。
不符合cGMP规范和产品标识错误是发出警告信的两大原因。
图1：2010年至2020年期间FDA发布的所有警告信的分类
# cGMP和标识错误警告信的分析
图2a和图2b就2010年至2020年就违反cGMP和标识错误而向制药和医疗器械生产商发出的警告信的数量进行了说明。
向医疗器械生产商发出的警告信中，cGMP和标识错误违规行为的显着减少可归因于：科学的发展和对监管机构期望的认识的提高。
在制药商中，观察到相反的趋势。从2015年开始，警告信数量的增加可以归因于检查数量的增加，尤其是外国检查。随着FDA药品检查项目的全球化，2015年以来FDA进行的国外检查多于国内药品检查2020年发出的警告信数量相对较少，可能是由于Covid对FDA调查的影响。对于标识错误包括对产品的虚假宣传、扩大超出批准范围的声明范围以及营销未经FDA批准的产品。
图2：因cGMP和标识错误而向制药和医疗器械公司发出的警告信图表
# cGMP警告信分析
对CDER发出的以cGMP为重大违规的警告信进行分类，类别包括文件、掺假、设备、设施、生产、验证、人员、质量控制、标识错误。发现几乎所有的警告信都包含不止一个违规行为。包含多项违规的警告信被计入所有适用类别以进行分析。图3显示每个类别的总数和百分比。
主要问题是验证、文档和质量控制，分别对应26%、21%和15%的警告信。
图3：cGMP药品生产企业警告信违规行为细分及趋势分析
验证
一直被列为警告信中提到的最常见的违规行为之一。从2010年到2020年，几乎每年都有25-30%的警告信提到与验证相关的违规行为，验证问题包括：对工艺验证不足、实验室控制机制和细节不足、对超标结果的纠正措施实施不力、缺乏对活性成分分析方法的验证、来自不同供应商的物料验证不足、设备清洁和维护验证不足。
文档（数据完整性）
是警告信中强调的下一个最常见的问题。平均而言，大约20-25%的警告信将不合格的文件列为主要缺陷之一。文件问题包括：未能维护每批生产的记录、回溯记录和错放的记录，以及获得需要合法化的政府文件。
质量控制
是警告信中被提及次数第三多的问题。大约12-15%的警告信将此列为主要问题。已确定的违规行为包括：质量部门未能提供物料检验保证、批记录的适当控制存在缺陷，以及在工艺性能和产品质量出现偏差时缺乏纠正和预防措施(CAPA)。
验证是符合cGMP的重要且必不可少的参数。
工艺验证定义：从工艺设计阶段到商业生产的数据收集和评估，建立科学证据表明工艺能够始终如一地提供优质产品。
工艺验证的三个重要步骤包括工艺设计、工艺确认和持续工艺验证。随着技术的进步，质量源于设计(QbD)和风险管理方法在制药行业越来越受重视。不仅生产工艺需要验证，而且生产设施和设备也需要根据规范进行验证和校准。成功的工艺验证为每个成品单元的质量保持一致提供了高度保证。
cGMP警告信中确定的另一个主要原因是文档实践不足。文档或数据记录是cGMP合规性不可或缺的组成部分，并允许监管机构评估药品生产中涉及的所有必要步骤。在许多警告信中，FDA建议接收公司聘请具有数据管理和GMP合规性专业知识的顾问。企业应及时进行内部审计，找出差距，并在内部知识缺乏的情况下咨询专家。
药品生产商的质量部门确保检验和维护每批生产的产品质量。在FDA审计期间，对每批药品的质量以及确保质量的方法和技术进行彻底检查。根据FDA指南，描述了六个系统检查模型，如图4所示以质量体系为核心，与之挂钩的生产、设施设备、实验室控制体系、物料体系、包装和标签体系等五个制造体系。
图4：FDA的六步检查模型
FDA指南还强调，在公司建立适当的质量文化时采用自上而下的管理方法。应组织有效的培训计划，以在员工中渗透所需的质量文化。一个稳健的质量部门不仅可以确保组织内的良好生产实践，而且还有助于提高产品的质量和安全性。
本研究详细分析了2010-2020年间FDA向制药和医疗器械生产商发出的警告信。结果显示，cGMP合规性和标识错误是主要违规原因，尤其是在制药行业。研究强调了cGMP合规性在药品生产中的重要性，不仅是为了获得产品批准，也是为了确保药品的安全性和质量。建议制药商优化质量管理体系，加强内部合规检查和纠正机制，以应对FDA检查。
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