近日（2024年12月6日），CDE（国家药品监督管理局药品审评中心）官网显示百济神州自主研发的1类新药BGB-53038正式获批进入临床阶段，拟用于治疗晚期实体瘤患者。
BGB-53038作为一款Pan-KRAS抑制剂，这是该药在国内首次获得临床批件，标志着百济神州在抗癌药物研发领域取得了又一重要突破。
图1. BGB-53038获批进入临床阶段，来源：CDE官网
KRAS，即Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物，是一种广泛存在于多种肿瘤突变中的关键基因。研究表明，约23%-25%的癌症患者携带有KRAS突变，这些突变类型多样，包括G12C、G12D、G12R、G12A等。KRAS突变导致细胞无法控制地生长和分裂，进而引发肿瘤。然而，长期以来，KRAS一直被视为“不可成药”的靶点，因为其结构复杂且高度动态，难以被药物有效抑制。
近年来，随着生物技术和药物研发的不断进步，KRAS抑制剂的研发取得了突破性进展。2021年，安进公司的KRAS抑制剂索托拉西布开出首张处方，标志着KRAS抑制剂正式进入临床应用。然而，目前全球已上市的KRAS抑制剂仅有4款，且均为针对KRAS G12C突变的抑制剂。尽管这些药物在一定程度上改善了KRAS G12C突变患者的预后，但仍存在较大的尚未满足的临床需求。
今年9月，百济神州启动了BGB-53038首次人体I期研究（NCT06585488），旨在评估其作为单药治疗携带KRAS突变或扩增的晚期或转移性实体肿瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学（PK）、药效学和初步抗肿瘤活性。同时，该研究还探索了BGB-53038与替雷利珠单抗联合用于非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者，以及与西妥昔单抗联合用于结直肠癌（CRC）患者的疗效。
BGB-53038为一款高度选择性的pan-KRAS抑制剂，对NRAS、HRAS的抑制活性很弱，其独特的作用机制为肿瘤治疗提供了新的思路。与其他pan-KRAS抑制剂不同，BGB-53038高度选择性地作用于KRAS，对NRAS和HRAS的影响较小，这使得它在治疗肿瘤时能够更加精准地针对KRAS突变，减少对其他相关蛋白的不必要抑制，从而降低潜在的副作用风险。
这种高度选择性的作用机制为肿瘤治疗带来了新的可能性。例如，在治疗晚期实体瘤时，BGB-53038可以更有效地抑制肿瘤细胞的生长和扩散，同时减少对正常细胞的损害。此外，由于其对NRAS和HRAS的抑制活性很弱，BGB-53038可能与其他针对不同靶点的肿瘤治疗药物联合使用，发挥协同作用，提高治疗效果。
与Revolution Medicines、加科思、礼来等公司的pan-KRAS抑制剂相比，BGB-53038的独特作用机制使其在竞争激烈的研发领域中脱颖而出。这些公司的抑制剂在作用机制上可能存在一些差异，但都致力于攻克KRAS突变这一难题。BGB-53038 的高度选择性为其在临床应用中提供了优势，有望为晚期实体瘤患者带来更好的治疗选择。
BGB-53038的临床研究数据为其疗效和安全性提供了有力证据。在首次人体I期研究中，BGB-53038展现出了良好的安全性和耐受性。研究结果显示，多数患者能够耐受BGB-53038的治疗，且未出现严重的不良反应。同时，BGB-53038还初步展现出了抗肿瘤活性，部分患者的肿瘤负荷得到了有效控制。
在与其他靶向药物联用的研究中，BGB-53038也展现出了良好的协同作用。
与替雷利珠单抗联合用于非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的研究结果显示，联合治疗组患者的肿瘤缓解率和生存期均优于单药治疗组。
同样，与西妥昔单抗联合用于结直肠癌（CRC）患者的研究也取得了积极结果。
这些研究结果为BGB-53038的未来临床应用提供了有力支持。
此外，BGB-53038的药代动力学（PK）和药效学（PD）研究结果也为其疗效和安全性提供了重要依据。研究结果显示，BGB-53038在体内具有良好的药代动力学特性，药物浓度稳定且持续时间长。同时，BGB-53038还能够有效抑制KRAS突变蛋白的活性，从而阻断细胞信号传导，抑制肿瘤细胞的生长和分裂。这些研究结果为BGB-53038的临床应用提供了科学依据和理论支持。
Pan-KRAS抑制剂的市场价值不可小觑。目前，全球范围内在研的Pan-KRAS抑制剂近35款，其中进入临床阶段的有7款。这些药物的研发不仅为患者提供了更多治疗选择，也为医药市场带来了巨大的商业价值。
从市场份额来看，KRAS突变患者数量庞大，且目前市场上已上市的KRAS抑制剂种类有限，因此Pan-KRAS抑制剂的市场潜力巨大。据估计，仅KRAS G12C和KRAS G12D就将是一个约超100亿美元的市场。从覆盖群体来看，Pan-KRAS突变可以覆盖多个瘤种，全球每年有270万患者携带KRAS突变，其市场价值大约是KRAS G12C 抑制剂的8倍左右。
目前已有多款KRAS抑制剂进入临床阶段或已上市。其中，安进公司的索托拉西布和Mirati公司的阿达格拉西布是两款具有代表性的KRAS G12C抑制剂。这两款药物在市场上取得了不错的销售业绩，但也面临着耐药性和适用范围有限等问题。相比之下，Pan-KRAS抑制剂具有更广泛的适用范围和更好的联用效果，因此具有更大的市场潜力。
在国内市场方面，加科思和璎黎药业等创新药企已将Pan-KRAS抑制剂推进至临床阶段，辉瑞等跨国药企也在积极布局这一领域。随着国内医药产业的快速发展和创新能力的提升，未来国内Pan-KRAS抑制剂市场有望迎来爆发式增长。随着医药市场的不断扩大和竞争的加剧，Pan-KRAS抑制剂的市场竞争也将更加激烈。因此，百济神州等创新药企需要不断加强研发创新和市场拓展能力，以在激烈的市场竞争中脱颖而出。
百济神州Pan-KRAS抑制剂BGB-53038的临床获批标志着公司在抗癌药物研发领域取得了又一重要突破。BGB-53038作为一款具有广泛适用范围和良好疗效的Pan-KRAS抑制剂，为患者提供了新的治疗选择。随着研究的深入和临床应用的推广，BGB-53038有望在未来成为抗癌药物市场的重要力量。
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