来源：药渡
撰文：睿睿李 编辑：维他命
2024年12月30日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，赛诺菲（Sanofi）和Genzyme公司联合申报的1类新药Rilzabrutinib片上市申请获得受理，这是国内第2款申报上市的可逆BTK抑制剂。
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Rilzabrutinib片上市申请获得受理，来源：CDE官网
2024年12月7日，赛诺菲官网公布了Rilzabrutinib片的关键LUNA 3期研究取得了积极结果，适应症为持续性或慢性免疫性血小板减少症（ITP）。这些结果也在圣地亚哥举行的第66届美国血液学会（ASH）年会上得到公布。
免疫性疾病的治疗面临着诸多挑战。首先，其发病机制复杂，往往涉及免疫系统的异常激活、自身抗体产生、免疫细胞功能失调等多个层面，这使得精准靶向治疗存在困难。
其次，现有治疗手段有限，常用的药物如糖皮质激素、免疫抑制剂等，虽能在一定程度上控制病情，但副作用明显，长期使用可能导致骨质疏松、感染风险增加、肝肾功能损害等诸多问题，影响患者生活质量并限制用药时长。
再者，不同患者对相同治疗的反应差异较大，很难有统一的、标准化的治疗方案，需要不断尝试和调整。而且，部分免疫性疾病为慢性进展性，即便积极治疗，也难以实现根治，患者往往需长期忍受疾病折磨与反复就医的困扰，给家庭和社会都带来沉重负担。
慢性自发性荨麻疹和哮喘这些常见的免疫性疾病尚且面临着诸多治疗困境，ITP这种罕见且复杂的免疫性疾病则更为严峻。ITP的特征是血小板计数低（低于100,000/μL），病因是血小板破坏增加和血小板生成减少。除了瘀伤和出血（可能包括颅内出血等可能危及生命的事件）外，患有ITP的人还可能发生动脉或静脉血栓形成。
患者还经常发生容易被忽视的症状，如不明原因的疲劳、焦虑或抑郁以及认知障碍，这些症状严重损害了患者的生活质量。患者若无法耐受提高血小板计数的药物，或对这类药物无反应，就会面临出血失控的风险，而且往往还要忍受类固醇及其他现有疗法带来的副作用。
在关键LUNA 3期研究中，患有持续性或慢性ITP和严重低血小板计数（中位数为15000/μL）的成年患者接受了400mg Rilzabrutinib片（n=133）或安慰剂（n=69）的口服治疗，每天两次，持续24周，随后是28周的开放标签期。
根据LUNA 3期研究结果，接受Rilzabrutinib片治疗的患者中有65%（n=86）达到了血小板反应，而接受安慰剂治疗的患者为33%（n=23）。
临床试验的主要终点已达到，Rilzabrutinib片在23%的ITP成年患者中显示出持久的血小板反应，而安慰剂组为0%（p<0.0001）。关键次要终点也已达到，包括出血减少、血小板反应周数、是否需要使用挽救治疗，以及对身体疲劳和生活质量指标的改善。
在双盲和开放标签联合治疗期间，截至数据截止时，29%（n=38）的Rilzabrutinib随机患者达到了持久反应。Rilzabrutinib组患者达到血小板反应的可能性大约是安慰剂组患者的三倍。其首次血小板反应的中位时间为36天，而安慰剂组患者未达到中位时间。在Rilzabrutinib反应者中，中位反应时间为15天。
Rilzabrutinib片的安全性与之前的研究一致。接受Rilzabrutinib片治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者其不良事件发生率相似。
总之，Rilzabrutinib片的有效性和安全性得到加强，具备作为ITP first-in-class治疗药物的潜力。
2020年11月，Rilzabrutinib被美国FDA授予治疗ITP的快速通道认定，此前曾被授予孤儿药认定。
BTK在B细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞中表达，在炎症途径和多种免疫介导的疾病过程中起着关键作用。Rilzabrutinib具有靶向B细胞和巨噬细胞的多种作用机制，一方面可以减少致病性自身抗体的产生，另一方面减少巨噬细胞介导的血小板破坏，这种双重作用机制有望改善各种ITP并发症。
通过应用TAILORED COVALENCY®技术，Rilzabrutinib可以选择性地抑制BTK靶点，同时有可能降低脱靶副作用的风险。2020年，赛诺菲以约36.8亿美元收购了Principia Biopharma，从而获得后者在研的3款BTK抑制剂，包括Rilzabrutinib。它们都基于专有的TAILORED COVALENCY®技术。
这项技术使得共价药物可以同时嵌入靶蛋白上的两个位点内，一个是真正需要靶向的位点（对接区域），一个是邻近的位点（半胱氨酸结合元件）。
图2.
TAILORED COVALENCY®技术原理，来源：Principia Biopharma
这种独特的“双锁钥机制”使得药物不仅具有高度靶向性，而且不易与非靶分子产生相互作用。同时，还使得药物与靶标分子的结合更长久。这种技术还可用于开发有可逆化学键的药物，使得化学键的强度可以精准调节，例如实现快速的结合和脱落清除。
Rilzabrutinib片为治疗选择有限的患者带来了希望。鉴于其靶向BTK（一种在许多类型的免疫细胞中起关键作用的酶），Rilzabrutinib也有潜力改善多种罕见血液和自身免疫性疾病患者的预后。
除了ITP，Rilzabrutinib在各种免疫介导的疾病中也有研究。例如，在ASH上介绍的Rilzabrutinib治疗温性自身免疫性溶血性贫血（wAIHA）的2期研究的积极结果，以及镰状细胞性贫血的临床前数据。此外，其还在进行哮喘（2期）、慢性自发性荨麻疹（2期）的研究。
Rilzabrutinib片的上市申请受理无疑是免疫性疾病治疗领域的一大亮点。从其在ITP适应症的出色3期临床结果，到对多种免疫介导疾病的潜在治疗作用，都展现出巨大潜力。随着它在多地的监管进程推进，若能成功获批上市，Rilzabrutinib片不仅将解决ITP治疗的困境，为患者带来新的生机，更可能推动更多免疫疾病适应症的开发。期待它在后续研究和审批中顺利前行，早日成为众多患者的福音。
参考资料：
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