Keytruda获批治疗MSI-H/dMMR的所有实体瘤：首个基于基因背景的Biomarker而非发生部位的癌症疗法

2017 年 5 月 23 日， FDA 加速批准 Keytruda 用于治疗成人及儿童的不可切除的或转移性的、微卫星高度不稳定（ microsatelliteinstability-high ， MSI-H ）的或错配修复缺陷（ mismatch repair deficient ， dMMR ）的、经治疗疾病进展和经氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康治疗疾病进展而无满意治疗选择的、 MSI-H/dMMR 的结直肠癌患者。

Keytruda 此次获批是 FDA 首个批准的基于特定基因背景的 Biomarker 而非发病部位的癌症疗法 ， Keytruda 可用于治疗 MSI-H/dMMR 的所有实体瘤患者，包括结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌等等。

Keytruda与Opdivo的竞争

至发稿日，Keytruda与Opdivo各收获6个适应症，Keytruda赢下了最关键的非小细胞肺癌一线治疗。

市场方面，Opdivo暂时占据优势，2016年销售额46亿美元，Keytruda为14亿美元，但两者差距在快速缩小。

专利方面，BMS获得全胜，和解协议规定 ， MSD首期将向BMS方支付6.25亿美元的费用，并将基于MSD的Keytruda从2017年至2026年的全球（包括美国、英国、荷兰、法国、德国、爱尔兰、西班牙、瑞士、澳大利亚和日本）销售额，持续支付6.5%（2017年1月1日-2023年12月31日）或2.5%（2024年1月1日至2026年12月31日）的许可费 。医药市场调研机构Evaluate Pharma预测，其在2020年的销售额将达到55亿美元。照此推断， Keytruda的持续大卖将为BMS方带来至少30亿美元的进账 。更多信息参见： 生物医药的专利江湖：PD-1抗体 。

临床研究数据

Keytruda 此次获批基于 5 项临床研究中 149 例 MSI-H/dMMR 患者的治疗数据，包括 90 例结直肠癌患者和 59 例患有其他 14 种癌症之一的患者（计覆盖 15 种癌症）。治疗总体响应率 ORR 为 39.6% ，有响应的患者中 78% 的人疗效持续时间 6 个月以上。 11 人完全缓解、 48 人部分缓解，结直肠癌患者总体响应率 ORR 为 36% ，其他 14 种癌症总体响应率为 46% 。 MSI-H 用 PCR 方法检测、 dMMR 用免疫组化法检测， 149 例患者中有 14 例 MSI-H 患者是通过从 415 例临床研究的患者中通过回顾性分析肿瘤样本确定的（中心实验室开发的 PCR 方法）。

微卫星不稳定性 MSI

Microsatellites 是指分布在人类基因里的简单重复序列，包含单核苷酸，双核苷酸，或高位核苷酸的重复（小于 10 个），如（ A ） n 或（ CA ） n 。重复次数为 10-50 次。微卫星容易发生基因突变。

MMR 系统负责监督和纠正微卫星中产生的错误，具有高度保守性。 MLH1 ， MSH2 ， MSH3 ， MSH6 ， PMS2 是该系统中主要的蛋白，形成异二聚体相互作用。检测到错配时， MSH2 与 MSH6 或 MSH3 相结合， MLH1 与 PMS2 ， PMS1 或 MLH3 相结合。

MMR 系统出现缺陷会导致微卫星积累突变导致 DNA 错误，形成微卫星不稳定性 MSI 。 MMR 与 MSI 高度一致，一般认为 MSI-H 等同于 dMMR 。

▲微卫星长度发生变化

检测方法上，通常用免疫组化 IHC 检测 MMR 的缺陷，基因型包括 dMMR （ MMR-deficient ）、 pMMR （ MMR-proficient ）；用 PCR 方法检测 MSI ，基因型包括 MSI-H （高度不稳定）、 MSI-L （低度不稳定）、 MSS （稳定）。

▲MMR与MSI的检测

MSI 最初在结直肠癌内发现，并被发现与预后相关， NCCN 指南建议所有的结直肠癌患者都要检测 MSI 。

NCCN 指南推荐 PD-1 免疫治疗单抗 pembrolizumab 和 nivolumab 用于