Keytruda获批治疗MSI-H/dMMR的所有实体瘤：首个基于基因背景的Biomarker而非发生部位的癌症疗法

2017年5月23日，FDA加速批准Keytruda用于治疗成人及儿童的不可切除的或转移性的、微卫星高度不稳定（microsatelliteinstability-high，MSI-H）的或错配修复缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）的、经治疗疾病进展和经氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康治疗疾病进展而无满意治疗选择的、MSI-H/dMMR的结直肠癌患者。

Keytruda此次获批是FDA首个批准的基于特定基因背景的Biomarker而非发病部位的癌症疗法，Keytruda可用于治疗MSI-H/dMMR的所有实体瘤患者，包括结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌等等。

Keytruda与Opdivo的竞争

至发稿日，Keytruda与Opdivo各收获6个适应症，Keytruda赢下了最关键的非小细胞肺癌一线治疗。

市场方面，Opdivo暂时占据优势，2016年销售额46亿美元，Keytruda为14亿美元，但两者差距在快速缩小。

专利方面，BMS获得全胜，和解协议规定，MSD首期将向BMS方支付6.25亿美元的费用，并将基于MSD的Keytruda从2017年至2026年的全球（包括美国、英国、荷兰、法国、德国、爱尔兰、西班牙、瑞士、澳大利亚和日本）销售额，持续支付6.5%（2017年1月1日-2023年12月31日）或2.5%（2024年1月1日至2026年12月31日）的许可费。医药市场调研机构Evaluate Pharma预测，其在2020年的销售额将达到55亿美元。照此推断，Keytruda的持续大卖将为BMS方带来至少30亿美元的进账。更多信息参见：生物医药的专利江湖：PD-1抗体。

临床研究数据

Keytruda此次获批基于5项临床研究中149例MSI-H/dMMR患者的治疗数据，包括90例结直肠癌患者和59例患有其他14种癌症之一的患者（计覆盖15种癌症）。治疗总体响应率ORR为39.6%，有响应的患者中78%的人疗效持续时间6个月以上。11人完全缓解、48人部分缓解，结直肠癌患者总体响应率ORR为36%，其他14种癌症总体响应率为46%。MSI-H用PCR方法检测、dMMR用免疫组化法检测，149例患者中有14例MSI-H患者是通过从415例临床研究的患者中通过回顾性分析肿瘤样本确定的（中心实验室开发的PCR方法）。

微卫星不稳定性MSI

Microsatellites是指分布在人类基因里的简单重复序列，包含单核苷酸，双核苷酸，或高位核苷酸的重复（小于10个），如（A）n或（CA）n。重复次数为10-50次。微卫星容易发生基因突变。

MMR系统负责监督和纠正微卫星中产生的错误，具有高度保守性。MLH1，MSH2，MSH3，MSH6，PMS2是该系统中主要的蛋白，形成异二聚体相互作用。检测到错配时，MSH2与MSH6或MSH3相结合，MLH1与PMS2，PMS1或MLH3相结合。

MMR系统出现缺陷会导致微卫星积累突变导致DNA错误，形成微卫星不稳定性MSI。MMR与MSI高度一致，一般认为MSI-H等同于dMMR。

 ▲微卫星长度发生变化

检测方法上，通常用免疫组化IHC检测MMR的缺陷，基因型包括dMMR（MMR-deficient）、pMMR（MMR-proficient）；用PCR方法检测MSI，基因型包括MSI-H（高度不稳定）、MSI-L（低度不稳定）、MSS（稳定）。

 ▲MMR与MSI的检测

MSI最初在结直肠癌内发现，并被发现与预后相关，NCCN指南建议所有的结直肠癌患者都要检测MSI。

NCCN指南推荐PD-1免疫治疗单抗pembrolizumab和nivolumab用于dMMR/MSI-H结直肠癌晚期治疗。dMMR患者对PD-1抗体免疫治疗非常敏感，推测是由于dMMR患者的肿瘤细胞相比MMR正常患者的肿瘤细胞，积累更多的突变，产生过多的异源的抗原，对T细胞的杀伤更加敏感。

 ▲ dMMR对PD-1抗体更敏感的机制分析

随后的研究发现MSI存在于多种类型的肿瘤中，2016年Ronald J Haus等人利用全基因组外显子测序方法，分析了MSI-H在18种癌症、5930个基因组的出现比例，发现子宫内膜癌、结直肠癌、胃腺癌的MSI-H比例最高。其中子宫内膜癌的发生率接近30%，结肠腺癌、胃癌的发生率均为19%左右。

 ▲ 14种癌症患者的MSI-H发生率

小编总结

FDA此次批准具有里程碑意义，基因背景biomarker的临床价值直接转化到指导药物治疗层面。精准医学和免疫治疗的结合，使得更多患者能够早日用上合适的药物。对于药企而言，此次监管批准也具有借鉴意义，尤其是国内开展PD-1抗体多个适应症临床研究的药企，可以通过确认不同研究中的MSI-H患者，寻求相应的监管批准。

参考资料

• FDA官网

• NCCN指南

• 测序中国：关于MSI，你所知道的都在这

• Classification and characterization of microsatellite instability across 18 cancer types

欢迎加入小编团队成为小编一员

请加小编微信号：wuwenjun7237

如有技术解读、行业洞见愿意分享

欢迎投稿到小编邮箱：[email protected]

版权为生物制药小编所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容须获得授权且在醒目位置处注明“转自：生物制药小编”。