在肿瘤领域，
PD-1
有百年一遇靶点之称，也是近几年来最热门靶点之一。目前，全球范围内已获批上市多款PD-1抑制剂，其研发赛道已成为大红海。面对PD-1抑制剂内卷，业界已有几种破局方式：开发针对PD-1/PD-L1的小分子药物；开发双抗/三抗药物；针对PD-1/PD-L1抑制剂的耐药继续开发。
除此之外，有的企业还找到了新的突破口——开发PD-1激动剂，进军自免领域。而且，这一方向在近期有了新进展。
近十年来潜在首款新机制药物
近日，AnaptysBio公司宣布，在研疗法rosnilimab，在治疗中度至重度
类风湿性关节炎（RA）
患者的IIb期临床试验RENOIR中获得积极顶线结果。Rosnilimab是一种PD-1激动剂，可以靶向耗竭PD-1高表达的T细胞，尤其是活化T细胞（活化的T细胞表面通常表达PD-1受体），并抑制余下的PD-1阳性T细胞，帮助免疫系统恢复平衡状态。该机制对类风湿性关节炎及溃疡性结肠炎等炎症性疾病具有广泛影响。
在治疗RA的IIb期RENOIR研究中，研究人员评估了三种剂量的rosnilimab（每四周 100 mg、每四周 400 mg 或每两周 600 mg）与安慰剂，在424名中重度RA患者中的疗效。根据公司公告，所有三种剂量均达到了主要终点，即在 12 周后疾病活动度较基线的统计学显著变化：100 mg 和 600 mg组的DAS28-CRP（基于C反应蛋白水平的28个关节疾病活动度指数）评分平均降低2.06；400 mg组的DAS28-CRP评分降低 2.12。
AnaptysBio预计将在2025年第二季度报告该试验完整的28周数据和额外的转化数据，以及在2025年第四季度报告rosnilimab用于溃疡性结肠炎的II期试验12周顶线数据。
AnaptysBio同时指出，rosnilimab可能成为10年来治疗RA的首款新机制药物。RENOIR研究的积极数据，验证了通过靶向T细胞表面的PD-1蛋白治疗RA的研发策略，包括溃疡性结肠炎在内的多种其它自身免疫和炎症疾病也可能从这一创新策略中获益。这一方向为PD-1赛道带来了新的想象空间。
免疫检查点激动剂在自免领域的成败故事
免疫检查点抑制剂的问世，使肿瘤治疗进入到免疫治疗新时代。而肿瘤与自身免疫之间的界限，并不是完全隔绝的。所谓自身免疫疾病，是指类风湿性关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮等疾病。简单来说，这类疾病是因为自身的免疫系统过于强大，在杀伤外来病原体的同时也会杀伤自身组织。
而像PD-1等免疫检查点则会抑制T细胞的功能和增殖，防止免疫系统作用过于强大杀伤人体。开发免疫检查点激动剂，可通过使免疫系统恢复到平衡稳态，来抑制自免疾病的发生。
全球第一款靶向CTLA-4靶点的融合蛋白Abatacept，于2005年获批上市，适应症即为身免疫性疾病（成人中重度活动性RA）。
而PD-1在自免领域的探索，不如CTLA-4顺利。礼来曾和AnaptysBio几乎在同一时期开展PD-1激动剂研究，但是却以失败告终。礼来的Peresolimab是一种人源化IgG1单克隆抗体，可结合并激活PD-1。2023年5月，礼来宣布Peresolimab治疗RA临床IIa期试验达到了主要终点和部分次要终点，成为了PD-1激动剂能够有效治疗自免疾病的首个临床证据。
但其他次要终点，ACR50和ACR70响应方面并无显著优势，安全性方面也没有明显的优势，副作用发生率与安慰剂组相当。
最终，礼来在2024年Q3的财报中删除了Peresolimab。但是，礼来的退出，并没有影响药企对PD-1激动剂的热情。
默沙东通过收购Pandion Therapeutics，获得了IL-2融合蛋白PT101和PD-1激动剂PT001，来补强自身的免疫疾病产品管线。PT101是一款选择性IL-2激动剂，它能够选择性与Tregs表面包含IL-2Ra亚基的IL-2受体三聚体结合，而不是与常规T细胞和自然杀伤细胞上的IL-2受体二聚体结合，从而特异性激活和扩增Tregs。该产品此前已经完成了一项Ia期临床试验，表现出良好的安全性和耐受性，并且得到作用机制的概念验证。PT001是一款局部PD-1激动剂，能够实现局部给药。
国内方面，金赛药业研发的人源化抗PD-1单抗GenSci120，通过和PD-1结合并激活PD-1抑制性信号通路以及ADCC效应，从而抑制或杀伤致病性T细胞，发挥相对特异的靶向免疫抑制作用。目前GenSci120已获批开展成人系统性红斑狼疮（SLE），类风湿性关节炎，炎症性肠病（IBD），原发性干燥综合征治疗相关的临床试验。
GenSci120的临床前试验表明，其能发挥相对特异的靶向免疫抑制作用，展现出潜在治疗自身免疫病的成药性。
PD-1就像一把双刃剑，一面是抑制PD-1带来免疫增强，可以治疗癌症；另一面是激活PD-1带来免疫抑制，可以应用于自身免疫性疾病。两条研发方向，
为深陷“红海”困境的企业指明了一条潜在突围路径。目前布局
PD-1
激动剂的药企仍然较少，主要因为其研发难度和风险较高，尚没有太多成功经验可以借鉴。PD-1在自身免疫疾病治疗中的潜力还远远未被发掘，值得PD-1药企全力探索。
主要参考资料：
1.https://ir.anaptysbio.com/news-releases/news-release-details/anaptys-announces-rosnilimab-achieved-positive-results-ra-phase.
2.Tuttle J, Drescher E, Simón-Campos JA, et al. A Phase 2 Trial of Peresolimab for Adults with Rheumatoid Arthritis[J]. N Engl J Med. 2023 May 18;388(20):1853-1862. doi: 10.1056/NEJMoa2209856. PMID: 37195941.
3.https://www.merck.com/news/merck-to-acquire-pandion-therapeutics/.
