2025
年
2
月
28
日是第
18
个“国际罕见病日”，主题为“
More than you can imagine
”（“不止罕见”）。根据
WHO
定义，罕见病指患病人数占总人口
0.65
‰
~1
‰的疾病或病变。近年来，罕见病领域取得哪些突破？有哪些进展值得关注？
近年来，孤儿药市场的整体发展轨迹较为积极，在全球医药市场上发挥着重要作用，占医药收入的16%。咨询机构Putnam发布的罕见病白皮书显示，全球罕见病市场在过去几年中稳步增长，预计到2030年全球罕见病药物销售额将达到3360亿美元。值得注意的是，美国以外的销售额增长速度超过了美国，预计到2030年将占全球罕见病药物销售额的一半。
罕见病投资的主要领域包括肿瘤学、神经学、自身免疫疾病以及眼科学。Grand view research调研显示，癌症在2024年依旧占据最大市场份额，达28.2%。这种主导地位可以归因于罕见癌症的高患病率和复发率，例如，肝母细胞瘤、胸腺癌和原发性血小板增多症等癌症并不常见，但十分致命，存在较大未满足的需求空间。根据Orphanet数据库，肝母细胞瘤占所有儿科肿瘤的0%~5%。据观察，这种疾病在儿童中的发病率每年都以约5%的速度增加。
从更广泛的角度来看，近年来生物制剂的兴起也是推动罕见病市场增长的关键驱动力，其中值得关注的治疗方式包括免疫疗法、错误折叠蛋白伴侣疗法、细胞疗法以及基因替代/基因编辑疗法。
在高未满足需求疾病领域体现出强疗效和/或具有给药便利性优势的技术创新疗法表现尤为出色。预计到2030年，有972种孤儿药上市，将有56种获得孤儿药资格的疗法在全球实现超过10亿美元的销售额（其中34种为非肿瘤类疗法），达到“重磅炸弹”级别，15种疗法的销售额有望超过30亿美元（其中7种为非肿瘤类疗法）。
但即使罕见病领域持续增长，目前仍有约95%的罕见病尚无可用治疗方案，这为潜在的孤儿药开发提供了大量的空白市场机会。
随着各项前沿技术取得突破，罕见病疗法领域取得了诸多进步，尤其在基因治疗、细胞治疗、小分子药物和抗体药物等方面，取得了显著的临床进展。
细胞与基因（CGT）疗法是最前沿的治疗领域之一，有望为罕见病患者带来更多治愈可能。2024年3月，FDA批准Orchard Therapeutics公司开发的基因疗法Lenmeldy上市，用于治疗满足特定条件的的异染性脑白质营养不良（MLD）儿童患者，这是FDA批准用于治疗该病的首款基因疗法。
在11月，首款直接在大脑给药的基因疗法Kebilidi获批，针对极罕见病芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）缺乏症。据悉，该疗法通过一次手术将一个正常功能的DDC基因（即多巴脱羧酶基因）直接注射到患者大脑的壳核，以促进AADC酶并恢复多巴胺的产生。
RNA疗法在2024年也取得一定进展，例如，EMA批准了用于治疗超氧化物歧化酶1相关的肌萎缩侧索硬化症（SOD1-ALS）的反义寡核苷酸（ASO）疗法Qalsody上市，另一款ASO疗法Tryngolza获FDA批准上市，用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征。
此类疗法研究进程正在加快，今年1月，美国堪萨斯城儿童慈善医院基因组医学中心在Nature杂志发表论文，公布其使用类器官加速临床前ASO先导药物研发的进展：团队利用从患者自身细胞创造的组织测试定制的RNA药物。该团队试图将血液细胞转化为诱导多能干细胞（iPS细胞），将这些细胞暴露于对应药物，然后根据基因表达的变化或其他变化，预测药物在这些组织中的疗效。
团队测试的其中一种治疗方法是已经批准用于杜氏肌营养不良症（DMD）的ASO药物，此类患者体内缺少抗肌萎缩蛋白，这种蛋白质对肌肉（包括心脏）的功能至关重要。当研究人员将这种药物添加到由患有相关突变的患者所制造的心脏类器官中时，类器官开始产生此类蛋白质，从之前在培养皿中静止不动的状态，开始出现“收缩”现象。
小分子药物仍为罕见病药物重要组成部分，在2024年也取得长足进步：用于治疗尼曼-匹克病C型的Aqneursa、治疗BRAF突变的复发性或难治性儿童低级别胶质瘤的Ojemda、治疗WHIM综合征（免疫缺陷）的Xolremdi、治疗脑肾上腺脑白质营养不良的Nezglyal等。
除了已上市的药物，一些待上市疗法也值得关注，例如用于Barth综合征的药物elamipretide，此为细胞渗透性肽化合物，旨在通过靶向线粒体内膜改善线粒体功能。如若获批上市，将成为首款针对线粒体靶向疗法。
尽管罕见病治疗发展迅速，但诸如诊疗相对滞后、高定价与可及性难以平衡、患者群体稀少、临床试验招募和研发成功率仍面临较大不确定性等问题还需各方思考解决。
有一些业界探索值得借鉴，例如，在临床前阶段，有前途的学术研究可能因缺乏资金和专业知识而停滞不前，无法进行人体试验。牛津大学和克利夫兰哈灵顿发现研究所建立合作伙伴关系，成立牛津-哈灵顿罕见病中心，旨在通过提供资金、科学和管理支持培育高潜力项目，从而弥补这一差距。具体来看，该中心主要进行早期药物开发，并通过慈善事业降低项目风险。该中心最初可以投入近50万美元的慈善资金支持每个项目，然后再引入投资基金支持进一步发展。
有理由相信，罕见病治疗的未来前景乐观。教育推广与政策激励的推动，使罕见病逐步从“被忽视”到“被聚焦”。随着基因和细胞科学不断成熟、RNA疗法与生物制剂广泛应用，以及更加高效的孤儿药开发生态，罕见病医疗领域将更接近治愈“困境中的一群人”，真正实现从疾病管理到治愈的跨越。
编辑：张洁莹
版式编辑：李咏诗
审校：马飞、张蓝飞、张松
