炎症性肠病相关的代谢通路扰动及其药物研发
王仁萍1, 张天1, 柴逸峰1, 范国荣1, 段更利2, 陆峰1, 亓云鹏1,2*
（1. 第二军医大学药学院药物分析学教研室, 上海200433；2. 复旦大学药学院药物分析学教研室, 上海201203）
[ 摘要] 炎症性肠病(IBD) 是一种可侵犯全消化道并伴有免疫异常的全身性疾病，发病机制未明，发病率逐年上升。目前，IBD 治疗药物存在特异性不强、不良反应多等问题，亟待开展新型IBD 治疗药物的基础与应用研究。代谢组学可表征机体中内源性小分子代谢物的种类和浓度在受到疾病扰动或药物干预时的整体和动态变化，有助于对疾病机制或药物作用机制的系统研究和全面阐释。IBD 可引起体内代谢调控异常，综述近年来基于代谢组学技术开展IBD 相关研究的进展，重点对代谢组学揭示的若干受到扰动的代谢通路进行整理，希望有助于全面深入探究IBD 的发病机制，并为开展相关药物研发提供有益参考。
[ 关键词] 炎症性肠病；代谢组学；代谢通路；发病机制；新药研发
炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD），主要包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）和克罗恩病（Crohn's disease, CD），是一种可侵犯全消化道并伴有免疫异常的全身性疾病，不仅影响患者生活质量，而且增加其患结肠癌风险。IBD 发病率在全球呈上升趋势，发达国家尤其明显，一般认为可能与其高脂肪、高蛋白的饮食习惯有关。近年来，随着我国人民生活方式和饮食习惯的改变，IBD 发病率上升趋势明显，中国炎症性肠病工作组报告显示10 年来IBD 患者住院人数上升了2.78 倍，上海的IBD 发病率居全国各大城市之首。
IBD 的发病原因尚不完全清楚，通常认为与遗传、免疫、感染等因素相关，如肠道细菌的改变和肠道通透性的增加在肠道免疫失调中发挥了作用，导致胃肠道的损伤。目前，治疗IBD 的药物主要有3 类：5-氨基水杨酸类、糖皮质激素类、免疫抑制剂。但是，现有药物特异性不强，不良反应多，且IBD 病程迁延、顽固难治，采用对症治疗的策略不一定适用于长期治疗。例如，5-氨基水杨酸类药物是治疗轻、中度IBD 的首选药，其不良反应主要有骨髓抑制、白细胞减少等；糖皮质激素类是治疗重度IBD 的首选药，但促肾上腺皮质激素（ACTH）不仅产生剂量依赖，而且可能会使小部分人发生过敏性休克；免疫抑制剂起效相对较慢，且部分患者服用6-巯嘌呤（6-MP）和硫唑嘌呤（AZA）无效，有些则产生过敏反应、骨髓抑制、白细胞减少等严重的副反应。在其他治疗手段无效的情况下，干细胞治疗已成为当前治疗IBD 的一种新兴手段，研究表明CD患者静脉注射同种异体骨髓间充质干细胞（BMMSC）可达到较好的治疗效果，但其安全性还有待考察，同时还需要研究免疫排斥问题。另外，抗肿瘤坏死因子（anti-TNF）药物英夫利昔单抗（infliximab）被认为是治疗IBD 最有效的生物制剂，然而，多达1/3 的患者对其无响应。因此，目前亟待开展新型IBD 治疗药物的基础与应用研究。
IBD 可引起体内代谢调控异常，研究表明IBD 模型小鼠及患者体内氨基酸、脂肪酸、胆汁酸等若干代谢通路受到扰动。借鉴系统生物学整体性的研究模式，代谢组学可表征机体中内源性小分子代谢物，如氨基酸、脂类、核苷等的种类和浓度在受到疾病或药物“扰动”时的整体和动态变化，继而与基因组学、蛋白质组学结果相关联，有助于对疾病机制或药物作用机制的系统研究和全面阐释。因此，采用代谢组学手段来研究IBD 动物或患者的内源性代谢轮廓特征，揭示IBD 发生和发展过程中受到扰动的关键代谢通路，对于深入探究IBD 的发病机制，寻找新的IBD 治疗靶点等均具有重要意义。
自2007 年起，各国学者开始采用代谢组学开展IBD 相关研究，文献已数以百计。但目前尚未见从代谢通路扰动的角度介绍IBD 研究进展的文献。因此，本文将重点对代谢组学揭示的IBD 小鼠及患者体内若干受到扰动的代谢通路进行介绍，希望有助于全面深入探究IBD 的发病机制，并为开展相关药物研发提供有益参考。
1 与炎症性肠病相关的代谢通路扰动情况
1.1 氨基酸代谢通路
氨基酸作为生物体内重要的活性分子及蛋白质分子的基本单位，直接参与生物体的新陈代谢；任何一种必需氨基酸水平的失衡，都会影响机体代谢的正常进行，引发机体代谢失衡而导致疾病发生。
Lu 等采用幽门螺杆菌感染重组酶激活基因2 敲除（Rag2-/-）的IBD 小鼠模型，结合代谢组学和多肽组学研究其血清样本，发现IBD 小鼠体内色氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸-同型半胱氨酸代谢受到扰动。其中，蛋氨酸-同型半胱氨酸代谢通路中的S-腺苷高半胱氨酸（SAH）下调而S-腺苷甲硫氨酸（SAM）上调。SAM可作为机体甲基化反应中的甲基供体，而SAH 是其副产物；SAM 的上调表明在炎症状态下机体内的组胺甲基化反应受到抑制。另外，Kominsky 等以人的炎性肠道上皮细胞和结肠炎小鼠的结肠组织为样本，同时在蛋白和基因水平上研究了与甲基化相关的酶，发现SAM 合成酶MAT2A 和SAH 水解酶AHCY 均呈上调趋势，与Lu 等报道的SAM 和SAH 的变化趋势一致。Zhang 等发现UC 模型大鼠的血浆和尿液中2 个色氨酸的降解中间体水平升高，表明色氨酸和5-HT 代谢的增强。吲哚胺-2，3-双加氧酶（IDO1）是催化色氨酸沿犬尿酸途径分解代谢唯一的限速酶，其在IBD 患者中表达升高，可作为判断UC 患者炎症程度的重要指标。近年来有人报道IDO1-/- 基因缺失小鼠的炎症程度低于IDO1+/+ 小鼠且Toll 样受体（Toll-like receptors,TLRs）和核转录因子κB（NF-κB）信号通路显著下调，而给予结肠炎小鼠IDO1 抑制剂1-甲基-色氨酸能够显著缓解小鼠结肠炎。该研究表明IDO1 在结肠炎发展过程中对于炎症反应及调节转录网络的重要作用，同时表明IDO1 可能作为治疗结肠炎的靶点。同时，代谢组学研究发现色氨酸水平在结肠炎小鼠血清中下降接近80% ，而犬尿素和犬尿酸在CD 和UC 患者中上调。笔者所在课题组发现将PPARα 受体激动剂非诺贝特给予IBD 小鼠可加重其结肠炎症状；GC-MS 代谢组学研究表明，给予非诺贝特后，IBD 小鼠结肠组织中甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸水平持续上调，苏氨酸-甘氨酸代谢通路中的关键酶苏氨酸醛缩酶（THA）、磷酸丝氨酸转氨酶（PSAT1）的表达上调。
Stephens 等发现IBD 患者粪便中氨基酸水平上升，而体内天冬酰胺、赖氨酸、组氨酸、1-甲基组氨酸的水平下调，可能与IBD 患者的肠道吸收障碍有关。Schicho 等发现IBD 患者血样中异亮氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、甘氨酸、精氨酸和脯氨酸的水平上升，缬氨酸、酪氨酸和丝氨酸的水平下降，尿液中色氨酸的水平上升，可能与UC 患者直肠组织中色氨酸羟化酶的下调有关。Dawiskiba 等发现IBD 患者血清及尿液中甘氨酸水平上升，血清中亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸水平上升；其中，一种能够转化苯丙氨酸生成酪氨酸的酶——苯丙氨酸-4-羟化酶受到损伤，可能是苯丙氨酸上调的原因。Hisamatsu 等基于对355 例临床缓解期UC 患者一年多的观察，发现其血浆中组氨酸水平的下降预示着这些病人复发率增加的危险。此外，Rantalainen 等结合转录组学和代谢组学，发现UC患者和健康人之间缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸的降解存在显著性差异，而类固醇依赖型IBD 患者与健康人之间苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸的生物合成通路也存在显著差异。
综上所述，氨基酸代谢在IBD 中受到扰动（见表1），其代谢轮廓特征与IBD 的病理状态以及药物治疗情况存在密切联系。值得注意的是，虽然不同研究者的研究对象相同，但是由于所采用的样本和方法不同，而且目前代谢组学研究尚无统一的规范标准，所以不同研究者筛选出来的与IBD 相关的氨基酸代谢物及其水平变化也不尽相同，即各项研究中发现的差异性氨基酸类代谢物存在一定差异。
1.2 三羧酸循环相关代谢通路
三羧酸（TCA）循环是联系糖类、脂类、氨基酸代谢的枢纽，与疾病发生、进展有着密不可分的联系。Shiomi 等发现结肠炎小鼠血清中柠檬酸、异柠檬酸、琥珀酸、延胡索酸、苹果酸及结肠中柠檬酸、异柠檬酸、琥珀酸的水平均呈下降趋势；相应地，其尿液中柠檬酸盐、2-氧戊二酸盐、延胡索酸盐水平上升，上述琥珀酸和延胡索酸水平的变化可能与黄素腺嘌呤二核苷酸（flavin adeninedinucleotide, FAD）的上调有关。此外，结肠炎小鼠血浆和肝脏中葡萄糖水平均显著下降，说明IBD 状态下能量需求增加，相关代谢物被迅速消耗以满足能量产生的需要。此外，采用NMR 代谢组学研究白细胞介素10 基因敲除（IL-10-/-）小鼠结肠炎模型，发现其尿液中2-酮戊二酸、柠檬酸盐、延胡索酸盐、N-异戊酰氨基乙酸、琥珀酸的水平下调，可能与IL-10 缺失小鼠的上皮细胞中氧化戊二酸脱氢酶和琥珀酸脱氢酶（SDHC）亚族B 的水平上调有关。
Schicho 等在IBD 患者血清中发现TCA 循环中间体琥珀酸、柠檬酸及能量代谢中间体乙酸、肌酸酐的水平下降，肌酸水平升高；其中，肌酸是哺乳动物细胞的能量供应来源，说明IBD 患者对于能量的需求较高。Stephens、Dawiskiba 等均报道IBD 患者尿液中琥珀酸、柠檬酸、反-乌头酸的水平下降，肌酸水平下降。基于GC-MS 代谢组学技术，发现UC 患者结肠中柠檬酸、反丁烯二酸、异柠檬酸、苹果酸、琥珀酸的水平显著下降；反丁烯二酸在UC患者的血清中显著升高。另外，在基因和代谢物层面上，同样发现TCA 循环通路与丙酮酸代谢通路均在UC 患者和健康人之间存在显著性差异。
以上结果表明：结肠炎状态下机体对于能量的需求较高，而受损肠道对于营养物质的吸收不足，导致了能量供应不足；作为机体获取能量的主要方式，TCA循环在肠道炎症状态下会受到一定影响。
1.3 脂质相关代谢通路1.3.1 脂蛋白和磷脂代谢通路
脂质代谢异常是UC 的典型特征。炎症反应的系统性激活伴随着所分泌的磷脂酶A2（PLA2）活性的增加，从而促进磷脂的水解。正常的血脂代谢是指高密度脂蛋白的数量与低密度脂蛋白或三酰甘油酯成比例，蛋白脂肪酶（LPL）可催化三酰甘油酯水解生成脂肪酸和甘油，而炎症环境下生物体释放的促炎因子能够抑制LPL 的表达，从而导致低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、极低密度脂蛋白（VLDL）水平的变化。例如，Williams 、Dawiskiba 均报道IBD 患者中LDL、HDL、VLDL、不饱和脂质等的水平呈下调趋势。
Chen 等采用LC-MS 代谢组学技术研究了葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium, DSS）诱导的UC模型小鼠血清，发现溶血卵磷脂LPC18:0 水平上调，LPC18:1 和LPC18:2 的水平下降，同时发现介导脂肪酸代谢通路的硬脂酰辅酶A 去饱和酶1（SCD1）在IBD小鼠中的表达下调。笔者所在课题组近期研究除验证了Chen 等人的结论，还发现给予雷公藤红素干预后，结肠炎小鼠体内LPC18:1、LPC18:2 的水平均有回调，SCD1 表达也相应上调。在生物体内发挥重要作用的鞘脂代谢亦与IBD 密切相关。鞘氨醇作为鞘脂类的结构骨架，在鞘氨醇激酶（SK）作用下转变成促炎性脂质鞘氨醇-1-磷酸盐（S1P）；研究发现给予SK抑制剂后，急性和慢性结肠炎小鼠的炎症症状减轻，慢性结肠炎小鼠的S1P 水平回调，该研究结果表明SK 可能作为新的治疗IBD 的有效靶点。笔者所在课题组基于LC-MS 脂质组学，发现给予非诺贝特后，结肠炎小鼠体内鞘磷脂（SM）和神经酰胺（CER）呈上调趋势，且SM 水解酶（Sphingomyelinphosphodiesterase2, Smpd2; Sphingomyelinphosphodiesterase 4, Smpd4）的mRNA 水平下调， 而SM 合成酶（Sphingomyelinsynthase2, Sgms2） 的mRNA 水平显著上调， 说明IBD 小鼠体内SM 的升高与其合成增多以及水解减少有关。
1.3.2 胆汁酸代谢通路
UC 患者发生结肠癌的危险性明显增加。目前，普遍认为胆汁酸与肠道癌变相关。胆汁酸涉及体内许多炎症反应，可改变肠道渗透性、破坏细胞膜，使得潜在大分子抗原或毒性分子进入肠道而损害肠道，还可直接激活相关信号通路，刺激促炎介质产生。Dikopoulos 等发现在DSS 和2,4,6-三硝基苯磺酸(2,4,6-trinitrobenzenesulfonicacid, TNBS) 诱导的结肠炎大鼠中，胆汁酸、胆固醇7α 羟化酶的mRNA 和蛋白水平均上调；Zhang 等在TNBS 诱导的结肠炎大鼠血浆中也发现总胆汁酸水平上升，胆酸的前体胆甾烷-3,7,12,24,25-五醇（cholestane-3,7,12,24,25-pentol）水平下调，血浆和尿液中12α-hydroxy-3-oxocholadienicacid水平呈下降趋势。以上结果说明在炎症状态下，胆汁酸代谢上调从而起到促炎作用。
1.3.3 脂肪酸代谢通路
不饱和脂肪酸水平在结肠炎小鼠中显著下降，主要包括亚油酸（LA）、α-亚油酸（ALA）、花生四烯酸（ARA）、二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）等，可能与氧化应激及上调的过氧化物酶体诱导脂肪酸氧化有关。另有研究表明给予结肠炎小鼠高含量的十八烯酸饮食能够显著缓解小鼠的结肠炎症状；笔者所在课题组的研究亦发现在结肠炎小鼠体内饱和脂肪酸C18:0 上调而不饱和脂肪酸C18:1 和C18:2 的水平显著下调，可能与SCD1 的下调有关。此外，体内外研究均表明脂肪酸C18:1具有治疗结肠炎的作用。以上均说明脂肪酸代谢与IBD 关系密切。
1.4DNA/RNA 合成中的代谢物
有研究表明DSS 诱导的UC 可能导致核酸降解或使DNA 与RNA 的合成受到抑制，二磷酸胞啶、单磷酸腺苷等核苷酸、核酸碱基、核苷的水平在结肠炎小鼠结肠中显著下降；另一方面，肝脏中核苷酸的水平呈上调趋势。结肠炎小鼠中，嘌呤水平下降，嘌呤代谢物—— 尿酸的水平上升，另一项研究也发现结肠炎小鼠血清中腺嘌呤、脱氧次黄苷的水平下降。此外，IBD 患者体内尿酸的一种代谢物—— 尿囊素的水平显著上升，而尿囊素与饮食中的嘌呤吸收有关，表明IBD患者体内嘌呤代谢的紊乱。
1.5 肠道菌群相关的代谢物与IBD 的关系
近年来，肠道菌群与IBD 的关系引起了极大的关注。肠道菌群主要包括共生菌（双歧杆菌、乳酸杆菌和拟杆菌等）、条件致病菌（肠球菌和肠杆菌）、致病菌（沙门菌和大肠埃希菌）。研究发现在IBD 患者和由TNBS 诱导的结肠炎动物中，肠道有益菌群的数量和种类均显著减少。肠道菌群对于肠道黏膜屏障的完整性具有重要且独特的作用。通过发酵作用，肠道菌群能够在结肠产生大量可影响机体生理学过程的代谢物，如糖类在肠道菌群的发酵作用下产生对机体有益的短链脂肪酸，蛋白质在微生物的发酵下产生酚类化合物、支链脂肪酸、胺类等，以上代谢物水平的变化可以反映机体中肠道菌群的稳态以及机体IBD 的状态。
纤维素在肠道菌群（梭状芽孢杆菌和拟杆菌等厚壁菌门属细菌）葡糖苷酶发酵下产生含有不多于6 个碳原子且溶于水的短链脂肪酸（SCFA），包括乙酸、丙酸和丁酸，其作为肠道上皮细胞能量代谢的底物，参与肠道上皮细胞功能完整性、调节机体免疫功能。SCFA 主要通过抑制NF-κB 通路而抑制炎症细胞分泌IL-8 和肿瘤坏死因子α（TNFα）；SCFA 还是G 蛋白偶联受体43（GPR43，又称为FFA2）和GPR41（FFA3）的配体，GPR43 缺失会加重小鼠炎症，而乙酸盐激活GPR43 受体可以保护结肠上皮损伤；此外，丁酸盐还能通过与G 蛋白偶联受体109A （GPR109A）结合来调节Treg 细胞而发挥抗炎作用。大量研究表明：IBD 患者排泄物中的SCFA 显著下调，如UC 患者粪便中乙酸和丁酸的水平下降。研究发现，丁酸盐及其他几种SCFA 可以通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）而缓解IBD 症状。此外，IBD 患者粪便中己酸盐和辛酸盐等中链脂肪酸（MCFA）的水平亦下调，可能通过PPARγ 而在IBD 中发挥一定作用。
肠道菌群和机体基因相互作用的分子机制与炎症性肠病的发病机制同样关系密切。最近，有研究者揭示了IBD 易感基因胱天蛋白酶募集域蛋白9（CARD9）与肠道菌群代谢的关系，发现Card9 缺失的小鼠更容易患结肠炎，其体内的肠道菌群不能代谢色氨酸生成可作为芳烃受体（AHR）的配体代谢物；而当给Card9缺失小鼠接种3 种能够代谢色氨酸的乳酸菌属，或者用AHR 激动剂处理后肠道炎症可得到缓解。该研究表明机体相关基因能够影响肠道菌群的成分与功能而导致肠炎。
此外，代谢组学研究发现机体-肠道微生物共代谢物，甲胺、马尿酸、苯乙酰甘氨酸、4-甲酚葡糖苷酸、4-甲酚硫酸盐及吲哚酚硫酸盐的水平在结肠炎小鼠的尿液中呈下调趋势。Stephens 等在IBD 患者的尿液中发现肠道菌群相关代谢物（乙酸盐、甲胺、甲醇、甲酸盐、马尿酸）的水平显著下降，其他研究团队也发现马尿酸水平在IBD 患者尿液或结肠炎小鼠的血清中下调，说明马尿酸可以作为肠道菌群失调的代谢标志物。此外，机体-微生物通过分解消化饮食中的卵磷脂和肉毒碱可以产生三甲胺-N-氧化物，其水平在IBD 患者中显著下降，可能成为诊断IBD 的标志物。
随着16S rRNA 基因检测技术的应用、现代肠道微生物宏基因组学计划及代谢组学的开展，人们对于肠道菌群及相关代谢物与IBD 的关系会有更深刻的认识。粪菌移植目前已成为治疗IBD 的新型治疗方案，其主要是通过调节IBD 患者肠道中菌群的成分及其代谢活性而发挥治疗作用，但是该疗法的作用机制、安全性和有效性还有待进一步阐明。
2 IBD 治疗相关的代谢通路及其药物研发
综上所述，基于代谢组学技术和代谢通路分析，现已发现IBD 所涉及的扰动通路主要包括氨基酸代谢中的组氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸- 同型半胱氨酸代谢通路及机体内甲基化反应，TCA 循环代谢通路，脂肪酸及鞘磷脂代谢通路，胆汁酸代谢通路，以及与肠道菌群相关的代谢通路等。
目前，已报道的与IBD 相关的关键酶主要包括：MAT2A、AHCY、IDO1、THA、PSAT1、氧化戊二酸脱氢酶、琥珀酸脱氢酶（SDHC）亚族B、磷脂酶A2（PLA2）、鞘氨醇激酶（SK1）、HDAC、SCD1、Smpd2、Smpd4、Sgms2 等。
目前，许多代谢酶抑制剂已作为抗肿瘤药物被研发出来，研究发现这些药物具有良好的治疗IBD 的作用。例如，HDAC 抑制剂异羟戊酸（SAHA）可显著减轻IBD 小鼠的症状，且已作为治疗皮肤T 细胞淋巴瘤药物通过了美国FDA 临床研究；IDO 已经被证实是一个重要的抗癌靶标同时具有抗炎的作用，IDO1 抑制剂1-甲基-色氨酸同样具有良好的治疗IBD 的作用，且作为肿瘤治疗药物已进入临床试验研究阶段。但是，由于现有的IDO 抑制剂普遍抑制效力低下，目前尚无IDO 抑制剂药物问世，目前在国外进入临床试验的2个化合物分别是美国New link Genetics 公司的化合物NLG919 以及美国Incyte 公司的化合物INCB024360，此外复旦大学杨青团队的IDO抑制剂也在合作开发中。二氢叶酸还原酶是还原二氢叶酸产生四氢叶酸的氧化还原酶。二氢叶酸还原酶抑制剂、免疫调节剂甲氨蝶呤（MTX）具有免疫调节和潜在的抗炎作用，为常用的治疗类风湿性关节炎和抗肿瘤药物；研究发现MTX具有治疗IBD 的作用，但其有效性和安全性还有待进一步考察。此外，蛋白酪氨酸激酶是一类能催化ATPγ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物的蛋白质酪氨酸残基磷酸化；酪氨酸蛋白激酶JAK3 抑制剂托法替尼具有治疗UC 的作用。
3 展望
IBD 并非引发单一系统、单一代谢途径的异常，而是涉及体内众多代谢途径，是典型的复杂性、全身性、代谢性疾病。随着代谢组学在IBD 发病机制与药物治疗方面研究的不断深入，与IBD 相关的通路扰动、代谢轮廓特征乃至药物作用靶点或受体将不断被揭示，可为IBD 诊治及相关药物研发提供有益参考。
【专家介绍】 亓云鹏：药学博士，副教授，硕士生导师，现任第二军医大学药学院药物分析学教研室副主任，担任全国药物分析信息学专业委员会委员、上海市药学会药物分析学专业委员会委员。2003 年于第二军医大学获得博士学位，2007 年赴美国普渡 (Purdue) 大学化学系进行访问研究，2013—2014 年赴美国国立卫生研究院 (NIH) 进行访问研究。主要开展基于代谢组学的药物作用机制研究，主持国家自然科学基金、科技部新药创制重大专项等多项课题研究，发表 SCI 论文 20 余篇，授权专利 8 项，参编专著教材 5 部。2015 年获上海药学科技三等奖 ( 第一完成人 )，2014 年获上海市药学会药物分析和药物代谢优秀论文报告会特等奖 ( 第一完成人 ) 等。
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