2024 年美国血液学会
（ASH）
年会将于当地时间 12 月 7 日至 10 日间在美国圣地亚哥举行，目前摘要已经公布。
恒瑞的 1 类新药 HRS-5965
将在本次会议上公布一项 II 期临床研究结果，单药治疗未接受补体抑制剂治疗的
阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）患者
。
截图来源：ASH 官网
HRS-5965 是一种新型口服选择性补体因子 B（CFB）抑制剂，该因子是补体旁路途径的关键组成部分，
可减少血管内和血管外溶血并导致无需输血即可改善血红蛋白水平
，目前正在针对 PNH 进行临床开发。
本次公布的是 HRS-5965 的一项概念验证、多中心、随机、开放标签 II 临床研究结果
(NCT06051357)
，评估单药治疗未接受补体抑制剂治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿患者的疗效和安全性。主要终点是
血红蛋白从基线到第 12 周的变化
。
符合条件的患者按 1:1 的比例随机分为滴定剂量给药组和固定剂量给药组。
-
滴定剂量组
患者接受 HRS-5965 的初始口服剂量为 50 mg，每日两次
(BID)
，持续 2 周。在第 15 天，如果患者的乳酸脱氢酶
（LDH）
水平比基线下降小于 40% ，则剂量增加到 100 mg BID
(50/100 mg BID 组)
。
-
固定剂量组
在整个 12 周内接受 75 mg HRS-5965BID 的固定口服剂量。在 12 周的治疗期后，研究者评估疗效和安全性。如果没有发现安全问题，患者进入一个独立的延伸研究。没有治疗益处的患者进入为期 1 周的减量期，随后进行为期 3 周的安全随访。
2023 年 10 月至 2024 年 1 月，26 名符合条件的患者被随机分组，并接受至少一剂指定的研究治疗
(50/100 mg 组，n=13; 75 mg 组，n=13)
。患者的平均年龄为 39.5 岁，其中男性 16 例
(61.5%)
。
在基线时，所有患者均表现出血管内溶血
(平均 LDH: 2080.0 U/L)
和临床显著贫血
(平均 Hb: 74.0 g/L)
的迹象，其中相当大的比例是输血依赖性的
(研究前 12 个月接受红细胞输注的患者数量: 15，57.7% )
。
在 50/100 毫克 BID 组中，没有患者在第 15 天需要剂量增加。疗效分析排除了 50 毫克组中一名被诊断为再生障碍性贫血的患者和 75 毫克组中一名在研究治疗期间被诊断为骨髓增生异常综合征的患者。所有 26 例患者均纳入安全性分析。
在第 12 周，50 mg BID 组
（
LSM：37.6 g/L
, 95% CI: 31.5-43.6）
和 75 mg BID 组
（
LSM：37.7 g/L
, 95% CI: 31.6-43.7）
的血红蛋白（Hb）水平均较基线明显升高。在没有输血的情况下，
50 mg BID 组有 12 例 (100%)、75 mg BID 组有 10 例 (83.3%) 患者的血红蛋白水平较基线基线增加≥20 g/L
。
50 mg BID 组 LDH 水平为 255.80 U/L，
相对基线的平均下降 87%
；75 mg BID 组为 300.86 U/L，
对基线的平均下降 85%
。
所有患者在开始治疗后 2 周至第 12 周保持无输血状态。
HRS-5965 治疗相关不良事件
(TRAE)
主要为实验室检查异常。最常见的 TRAE 是血液碱性磷酸酶增加 (50 mg BID 组为 15.4% ，75 mg BID 组为 69.2%) ，其次是丙氨酸转氨酶增加 (分别为 7.7% 和 15.4%)。
截图来源
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Insight 数据库
研究者得出结论，在未接受补体抑制剂治疗的 PNH 患者中，HRS-5965 单药治疗 50 mg 或 75 mg 可降低 LDH 水平并且快速、持久、无需输血的改善血红蛋白水平。两种剂量均耐受良好。这表明 HRS-5965 可能代表了该患者群体的一种新的治疗选择。
当前，静脉注射抗 C5 单克隆抗体（依库珠单抗/瑞利珠单抗）是治疗 PNH 患者的标准治疗
(SoC)
。然而，研究显示
高达 60% 的患者在 SoC 中出现临床意义的残留贫血，继发于 C3 介导的血管外溶血
。
虽然抗 C3 抑制剂 Pegcetacoplan 在第 16 周时显示出比依库珠单抗在临床和血液学结果上更优，尤其是在使用依库珠单抗治疗后仍有残余贫血的 PNH 患者中。然而，
由于抗 C5 疗法和 Pegcetacoplan 分别需要静脉和皮下输注，因此对于有效的口服治疗方案的需求仍未得到满足
。
目前，全球已获批上市的 CFB 抑制剂只有诺华伊普可泮
（Iptacopan ）
，是口服给药，已获批用于 PNH 和 IgA 肾病两项适应症，而且
伊普可泮已经在头对头 III 期临床研究（
APPLY-PNH
）中打败了依库珠单抗和瑞利珠单抗
。
在今年 4 月，伊普可泮在国内获批用于 PNH
。
伊普可泮首次人体研究的中期结果数据为：所有 12 名可评估疗效的患者均达到了主要终点，大多数患者的血红蛋白 (Hb) 水平均获得了具有临床意义的改善，除 1 名患者外，其他所有患者截至第 12 周均无需输血。
两种给药组
（25 mg/100 mg、 50 mg/200 mg 组）
中血红蛋白水平分别从基线时的
88.5 平均改善至第 12 周的 115.2 g/L（+26.7），从基线时的 76.9 改善至第 12 周的 109.0 g/L（+32.1）
。
平均 LDH 水平迅速而持久地下降，即在第 2 周两个队列分别下降 77% 和 85%，
在第 12 周下降 86% 和 86%
。
就目前数据来看，
恒瑞的 HRS-5965 的
早期数据
比伊普可泮略优
，而且恒瑞也已经启动一项头对头依库珠单抗用于 PNH 的的 III 期临床研究
（NCT06593938）
，最终的疗效是否能超过伊普可泮还需要时间来验证。
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