刘晓晴教授：NSCLC免疫检测点抑制剂临床应用困惑

解放军第307医院 刘晓晴教授

近年来针对肺癌驱动基因的分子靶向治疗药物不断面世，极大改善和提高了晚期NSCLC患者的生活质量和生存。尤其自2015年Nivolumab被美国FDA批准用于NSCLC治疗后，肺癌免疫治疗新时代的序幕由此掀开。在不足两年时间内，Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab三个免疫检测点抑制剂前后被FDA批准作为NSCLC二线治疗；而鉴于KEYNOTE-024研究， Pembrolizumab直接推荐用于一线治疗PD-L1高表达（>50%）的转移性NSCLC。如此checkpoint抑制剂凭着喜人的疗效和持久的应答，伴随着前所未有的研究转化速度和激情，理所当然成为了肿瘤治疗中那颗璀璨明星。

热捧回归到理智，我们看到免疫检测点抑制剂仍有许多未解和盲点，在临床实际应用中引发很多困惑如:不同抑制剂疗效之间的差异、如何正确疗效评价、治疗优化、获益人群、安全性、耐药和联合治疗等方面。 

在临床实践中，患者常常会问及几个PD-1/PD-L1抑制剂应该选择哪个（包括抑制剂疗效和安全性之间的差异）？

现有研究显示，在不加选择的人群中，不同PD-1/PD-L1抑制剂的二线总体疗效相似，缓解率约20%左右，但在不同临床病理特点的分层人群和PD-L1表达差异患者中有疗效差异。一线治疗中，Keynote024研究在PD-L1≥50%患者中，Pembrolizumab效果优于化疗。但是CheckMate026研究在PD-L1≥1%患者中，Nivolumab与化疗的效果没有差异。两个结果令人困惑，因这两项研究在患者人群、组织活检、PD-L1表达等方面都有不同，可能导致了研究结果的差异。总之在一二线治疗中均缺乏PD-1/PD-L1抑制剂头对头的对照研究说明其间的疗效差异。

传统的化疗和靶向治疗是药物直接作用于肿瘤细胞，所以实体瘤评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumor ，RECIST）用来评价化疗和靶向药物的有效性。而PD-1/PD-L1抗体的作用原理是激活肿瘤特异性淋巴细胞来杀灭肿瘤细胞，所以与化疗和靶向药物相比，PD-1/PD-L1抗体治疗后部分患者的肿瘤变化相对较慢，称为延迟反应。临床上将治疗12周后出现的治疗反应划归为延迟反应。另外因为过量淋巴细胞浸润肿瘤组织会导致一过性肿瘤增大，或淋巴细胞来不及浸润肿瘤组织而出现新病灶，上述现象统称为假性进展。为了区分免疫治疗和以往化疗、靶向治疗的反应模式， 2009年推出免疫相关反应评价标准（Immune-related response  criteria，irRC），强调除了CR、SD、PD等评价外，还应考虑延迟反应和假性进展。研究显示，NSCLC中5%-10%的患者出现假性进展，在黑色素瘤中6.7%-12%的患者出现假性进展。假性进展的鉴别应根据患者的总体状况，肿瘤相关症状改善情况，以及肿瘤大小改变等。开始PD-1/PD-L1抗体治疗后何时进行第一次疗效评价和解读评价结果仍是一个需要深入研究的问题。为减少误判PD-1/PD-L1抗体疗效和减少因治疗无效患者的进展风险，原则上在开始治疗12周时进行第一次疗效评价，综合RECIST和irRC评价结果以及患者基本情况决定是否继续抗体治疗。如果RECIST和irRC均评价为疾病控制，治疗相关毒性可耐受，可继续治疗，8～12周后再次评价；若RECIST评价为疾病进展，而irRC评价为疾病控制者，要考虑治疗潜在益处和风险后再决定是否继续单抗治疗。

总之，要结合RECIST和irRC评价标准，以及临床症状缓解、对免疫治疗不同反应肿瘤的特性等进行联合判断和评价。期望未来发展更加客观反映临床获益的免疫治疗疗效评价标准。

具备哪些特征是从PD-1/PD-L1抑制剂获益的最佳人群？研究显示，病理类型方面，鳞癌是检测点抑制剂的优势人群，吸烟人群肿瘤负荷较高，也是优势人群；在年龄方面，CheckMate057研究显示无论年龄大小，都能从Nivolumab治疗中获益。还有研究显示HPD与年龄显著相关，19%HPD患者≥65岁，这提示检测点选择时可能应在年轻人群中，对老年人更应关注安全性。在驱动基因方面，研究显示EGFR突变患者获益有限，而KRAS突变获益较多。 未来还需在更大规模治疗人群中鉴别出治疗获益人群，以及他们所携带的特殊分子特征，也许这些才是本质所在。

随着近年对肿瘤微环境及免疫机制的研究深入，2015年，基于TIL和PD-L1表达的存在，癌症被分类为四种不同的肿瘤微环境。2017年将其总结归纳为三种类型，免疫沙漠型，免疫炎症型和免疫豁免型。免疫豁免型和免疫沙漠型使用检测点抑制剂的效果不好，免疫炎症型的效果非常好，所以未来免疫分型在免疫获益人群筛选中也非常重要。

影响checkpoint抑制剂疗效的因素有PD-1表达状态、基因突变、淋巴细胞浸润和其他因素。研究显示，PD-L1高表达、肿瘤突变负荷、新肿瘤表位抗原表达、肿瘤或瘤周CD8+细胞浸润、肿瘤修复基因缺失与checkpoint抑制剂疗效正相关。但目前仅PD-L1表达与PD-1/PD-L1抑制剂疗效相关性的研究证据最为丰富，也最先进入临床实践指导治疗。

PD-1/PD-L1抑制剂在NSCLC的二线治疗研究中，CheckMate057研究显示，在非鳞癌中，PD-L1表达是Nivolumab疗效的预测因子；Keynote010研究分层亚组分析显示，PD-L1高表达OS更长；OAK研究显示，Atezolizumab在不同PD-L1表达水平下均可延长生存，降低死亡风险；但CheckMate017研究显示，Nivolumab的生存获益与PD-L1表达无关。在仅有的两个一线治疗KEYNOTE-024和CheckMate026研究中，由于采用不同的PD-L1标准（前者采用PD-L1≥50%，后者为PD-L1≥5%），两个研究得出截然不同的结果。总之在NSCLC一线和二线治疗中具有相同的趋势，即PD-L1表达增高， PD-1/PD-L1抑制剂疗效增强，因此目前认为PD-L1表达应该是Biomarker。

但随之问题是，一线治疗时需要进行PD-L1检测，二线是否需要检测？现阶段按照FDA获批的PD-1/PD-L1抑制剂对PD-L1的检测要求， Nivolumab二线治疗无需PD-L1表达检测，但建议补充诊断；Atezolizumab二线治疗不需要PD-L1表达检测；Pembrolizumab一线治疗PD-L1≥50%，二线治疗≥1%。

目前FDA获批的三个PD-1/PD-L1抑制剂的检测试剂不同。这种一药一诊断的开发模式为临床治疗决策带来了困惑。一种诊断试剂结果能否指导其他药物治疗，不同程度的PD-L1表达水平，几个PD-1/PD-L1抑制剂哪些可用，应该用在几线治疗等，这些由于PD-L1检测带来的问题都应在临床中受到关注。另外PD-L1表达作为生物标记物还存在一些问题，如肿瘤异质性、病灶与转移灶之间差异等，以及PD-L1表达阴性的患者也有10%-16%有效。由于免疫反应的调控机制非常复杂，所以仅凭单一的PD-L1表达作为标记物似乎是不够的。建议进行多个标记物（PD-L1、肿瘤负荷、CD8+T细胞浸润等）的联合检测，并结合患者的临床特征（年龄、病理类型、吸烟状况、驱动基因改变等）综合判断。

治疗优化要考虑很多因素，如治疗时机，治疗频率，合适的药物剂量、治疗持续的时间以及药效经济学考量等都需考虑。

1.治疗时机

理论上作用于肿瘤微环境的免疫治疗，应该根据免疫表型（炎症型、豁免型、沙漠型）安排合适的治疗时机，而非像化疗或分子靶向治疗一样尽量在一线。但通过检测免疫表型决定治疗时机的方式须待时日。

现实中考虑在晚期NSCLC一线、二线或多线，局部晚期维持或早期患者辅助治疗阶段应用。Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab三个免疫检测点抑制剂被FDA批准作晚期NSCLC二线治疗；而鉴于KEYNOTE-024研究， Pembrolizumab直接推荐用于一线治疗PD-L1高表达（>50%）的转移性NSCLC。值得注意，KEYNOTE-010、Checkmate057、OAK研究的亚组分析数据和越来越多的研究显示，对于EGFR敏感突变患者，PD-1/PD-L1抑制剂治疗并无显著获益，应首先推荐EGFR-TKI治疗。化疗、分子靶向治疗以及免疫治疗顺序的问题也许是晚期NSCLC患者未来研究热点，而对于局部晚期患者放化疗后的维持治疗、早期患者术后辅助治疗也有研究在探索，结果拭目以待。

2.治疗频率

对于合适药物的治疗频率，主要以药效学和药动学为基础安排治疗频率和剂量。关于药物剂量和频率的研究很多，一项正在进行中的研究比较Nivolumab单抗240mg/2周给药与480mg/4周给药的效果，结果拭目以待。

3.持续时间

免疫治疗的治疗窗宽泛，应该重视成本-效益比。为了降低成本、减少毒副作用以及用药方便，治疗一旦有效，考虑是否延长治疗间隔。免疫治疗停止后，反应可以持续一段时间，因此停药时间是在出现疗效后、还是维持半年、一年，直至病情进展？另外药效经济学、长时间用药的安全性等问题，这些都值得考量。

围绕这些问题的相关研究也正在进行中，如CheckMate153研究设计，比较一组Nivolumab给药直至副反应不耐受，另一组给药一年后停止治疗，如进展后再次治疗两组间疗效差异。

分子靶向治疗原发性耐药少，但在1年左右绝大部分患者发生获得性耐药。免疫检测点抑制剂获得性耐药发生比例较小，大部分患者持久耐药，原发性耐药比例高。耐药可能机制：1.非PD-L1的其它抑制性checkpoints继发性过表达；2.抗原提呈信号通路异常。3.T细胞活化及杀伤功能异常。

不同耐药模式的处理方式不同，原发性耐药主要是免疫豁免型或沙漠型，治疗时应联合其他药物。对于获得性耐药，免疫检测点抑制剂进展后是否继续使用，是否可以按照当前的耐药模式处理，以及一个免疫检测点抑制剂耐药后，换另一个抑制剂是否有效等问题，目前都尚未解决。

无论传统化疗、还是近年来疗效更好的分子靶向治疗以及免疫治疗，任何一种治疗都有其局限性，都面临失败和耐药问题。因此联合不同机制的治疗措施以扩大受益人群和进一步提高治愈率，延长耐药时间。

化疗可诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，释放肿瘤抗原并干扰肿瘤细胞的免疫逃逸。目前免疫联合化疗的几项研究KEYNOTE-021研究和卡铂+培美曲塞加或不加Pembrolizumab一线治疗晚期NSCLC的II期临床研究结果均显示，联合组的ORR均大于50%，PFS都超过10个月。除了Pembrolizumab，Atezolizumab与化疗的联合也取得很好疗效。在毒性反应方面，联合组的3-4级不良反应率高于化疗组约10%。目前有更多PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗的研究正在进行中。

研究显示，EGFR突变和ALK阳性患者往往有PD-L1高表达，所以免疫与靶向治疗的研究也在探索之中。一项I期研究探索了Durvalumab+吉非替尼治疗EGFR突变NSCLC的结果显示，其ORR没有明显提高，但是毒副反应明显提高。另一项比较AZD9291联合Durvalumab治疗EGFR突变NSCLC患者的研究结果也相似，治疗效果没有明显提高，但毒副反应增多。在III期研究亚组分析中发现， EGFR突变患者二线使用免疫治疗比化疗的效果差。

缺氧诱导VEGF表达导致肿瘤血管生成，血管生成后又导致缺氧，形成一个恶性循环。联合免疫和抗血管生成治疗的IMpower150研究正在进行中，这个研究将提供未来晚期NSCLC的一线治疗策略。

总体目前有限的研究结果显示，联合治疗可提高治疗效果，但是存在风险，如毒副反应，另外也会增加患者经济负担。因此，联合治疗的前景和治疗价值值得考虑。

检测点抑制剂临床应用时间短，未知和困惑很多，需要更多的临床研究论证这些问题以提供更多的证据。目前在研有20多个PD-1/PD-L1抑制剂，约803项研究正在进行，相信这些研究结果会帮助我们解决这些困惑，在未来更加合理科学应用PD-1/PD-L1抑制剂治疗肿瘤。