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肺癌是我国恶性程度最高的癌症之一，其发病率呈上升趋势。尽管手术治疗是唯一可能治愈肺癌的方法，但由于术后局部复发率较高，其长期疗效受到影响。微小残留病灶（MRD）是肿瘤复发的主要原因，然而目前临床、放射学和血清学（癌胚抗原）检测的组合方法无法发现所有I-III期肺癌患者潜在的残留病灶，这使得肿瘤复发监测变得非常不及时。通过监测循环肿瘤DNA（ctDNA），可以评估MRD水平，从而为更精确的术后个性化治疗提供指导，这一方案有望彻底改变肺癌治疗现状。2023年7月10日，发表在Tumori Journal上的一篇综述中，就探讨了ctDNA在肺癌MRD检测中的进展，并讨论了其在指导肺癌精准治疗中的应用价值。医学界攫取本研究重要内容整理，以飨读者。
1）早期识别复发患者并识别高复发风险患者
对于接受根治性手术切除的肺癌患者，影响患者生存的主要因素是复发。
MRD是根治性治疗后的一种疾病状态。与无MRD的患者相比，这种状态与晚期复发率和生存时间有关。在一项比较研究中，ctDNA检测与影像学复发的中位时间报告为167天，而癌胚抗原（CEA）升高与影像学复发的中位时间为61天。Chaudhuri等人采用个体化深度测序（CAPPSeq）ctDNA分析的方法，对40例肺癌患者进行一线治疗后首次采血，同时进行ctDNA分析和放射学检查。
在可评估的复发患者中，94%的患者可检测到ctDNA，72%的患者在治疗后通过ctDNA检测到复发的时间比放射学进展早5.2个月，这表明MRD检测是可靠的。因此，ctDNA已被证明是指导患者按照MRD状态进行危险度分层的强大生物标志物。
虽然近几十年来影像学技术的敏感性有了很大的提高，但它们只能发现占位性病变，而不能发现MRD，看不到病变的疾病状态。有人认为，ctDNA 有三个潜在的来源：1）凋亡或坏死的肿瘤细胞，2）活的肿瘤细胞，3）循环肿瘤细胞。事实上，ctDNA很可能有多个来源，而不仅仅是一个。ctDNA 的半衰期约为2小时，比其他肿瘤标志物短。ctDNA 作为一种侵入性更小、灵敏度更高的工具，可以帮助研究人员准确检测MRD。2）在围手术期提供个体化疗治疗计划
随着 ctDNA 检测技术灵敏度的提高，可以进一步利用该技术来监测围手术期肿瘤负荷并评估分子靶点。根据ctDNA评估结果，对于未检测到MRD的患者可以停止治疗，这样能够减少不必要的化疗药物对患者身体的损害，同时提高生活质量。对于ctDNA水平较高的患者，可以在一段时间后进行辅助化疗，并根据其ctDNA中发现的突变来选择靶向治疗，尤其是在精准免疫治疗中。
目前，在开发精准免疫疗法策略的过程中，研究人员可以根据基因分型信息来筛选诱导强烈免疫反应的抗原，随后寻找到并富集可用于针对这些新抗原进行个性化治疗的T细胞。如今，液体活检在肺癌整个治疗过程中的作用已经确立，其可靠识别患者MRD的能力代表了早期癌症检测的重大突破。随着测序技术的不断进步，ctDNA分析能够以非侵入性方式进行患者肿瘤负荷监测和分子靶点评估，并可根据 ctDNA结果量身定制进一步的治疗方案。然而，肺癌MRD的定义目前尚未达成共识，最佳的ctDNA检测方法仍有待确定。在未来的研究中，将有必要确定肿瘤组织活检、临床检查、医学图像和基于ctDNA的液体活检的理想组合，以获得必要的肿瘤学和MRD信息。在当前个体化精准医疗时代，依托ctDNA的MRD分析在临床肿瘤学中的应用可能会成为指导临床决策、改善患者预后的新常态。参考文献：
[1] Yan X, Liu C. Clinical application and prospect of MRD evaluation in lung cancer based on ctDNA level: A review. Tumori. 2023 Aug;109(4):356-362. doi: 10.1177/03008916221101927. Epub 2022 Jul 10. PMID: 35815471.
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