贺艳娟教授解读：调整TOURMALINE-MM1研究的后续治疗表明，伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松可改善总生存期

TOURMALINE-MM1临床研究（NCT01564537）比较在既往接受至少一种治疗的RRMM患者中使用伊沙佐米+来那度胺+地塞米松（IRd） vs. 来那度胺+地塞米松（Rd）。与Rd相比，IRd方案显示出具有统计学意义和临床意义的PFS获益，因此被批准用于既往接受过≥1次治疗的MM患者。基于85个月的中位随访时间（IRd中位18个治疗周期，Rd中位16个治疗周期），TOURMALINE-MM1研究中IRd方案的最终OS数据显示出微弱的、不显著的改善（中位OS: IRd=53.6个月，Rd=51.6个月；危险比[HR|=0.939，P=0.495）。在预设亚组观察到HR改善，尤其是在既往治疗≥2线的患者。 IRd组和Rd组中分别有71.7%和69.9%的患者接受了后续治疗， 从TOURMALINE-MM1临床试验中观察到Rd组OS延长可以明显看出，进一步的治疗对RRMM患者的影响以及由此产生的结局改善；这是迄今为止，在既往RRMM人群大型临床试验的所有Rd组中观察到的最长中位OS（51.6个月）。而在四项具有可比性的历史临床试验中，观察到的Rd组OS中位数在20.3个月至40.4个月之间。

我们之前已经概述了TOURMALINE-MM1试验中后续治疗如何影响意向性治疗（ITT）OS结果。在随后的评估中，我们在全体患者群体和治疗线数进行了一系列新的统计分析，以评估TOURMALINE-MM1研究中后续治疗对OS的影响。在许多地区，IRd和Rd均被批准用于治疗既往治疗≥2线的RRMM，因此该亚组的结果分析将有助于临床实践。在这些分析中，我们试图将IRd与Rd对OS的影响与后续治疗的影响区分开来。

TOURMALINE-MM1的研究设计细节已在其他地方发表。TOURMALINE-MM1是一项III期、随机、双盲、对照临床试验，旨在评估IRd与Rd对RRMM（即既往治疗≥1线）患者的疗效。患者被随机分到IRd组或Rd组，按既往治疗线数（1线 vs. 2或3线）、既往蛋白酶体抑制剂（PI）暴露（暴露 vs. 初次使用）和国际分期系统（ISS）疾病分期（I或II期 vs. III期）进行分层。

该试验是根据国际协调会议良好临床实践指南和适当的监管要求进行的。当地道德委员会或机构审查委员会批准了该协议，协议可在https://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoal516282/suppl_file/nejmoal516282_protocol.pdf获取。所有患者均提供书面知情同意书。

数据分析针对ITT人群和既往治疗≥1线和≥2线的亚组进行。在SAS 9.0版中进行分析。所有亚组分析均使用分层Cox比例风险模型来估计HR，并使用分层对数秩检验来获得P值。使用Kaplan-Meier方法生成生存曲线，除非另有说明。为了从OS结果中消除后续治疗的影响，并量化IRd vs. Rd的因果生存效益，使用了 逆概率删失加权（IPCW）、边缘结构模型（MSM）和秩保持结构失效时间模型（RPSFTM）法 。在ITT人群中，IPCW和MSM是预先指定的分析，RPSFTM是一种特设分析，对于之前接受过≥2线治疗的亚组，这三种分析都是特设分析。所有分析中分层因素与随机化分层因素均一致。补充材料中提供了关于IPCW、MSM和RPSFTM法的更多详细信息。

TOURMALINE-MM1共纳入722例患者；根据分层因素将患者随机分为IRd组（n=360）或Rd（n=362）组。在IRd组和Rd组中，分别有62/27/11%和60/31/9%的患者接受过1/2/3线的既往治疗；69%和70%曾使用过PI，63/25/12%和64/24/12%患有ISS疾病I/II/III期。IRd组比Rd组接受更少的后续治疗（ITT人群的中位数为2 vs. 3）。ITT人群的大多数后续治疗在各组之间较均衡，包括来那度胺（IRd:29%；Rd:28%）和地塞米松（IRd:87%；Rd:91%）。在ITT人群中， IRd组比 Rd组接受后续ASCT的患者比例略低（4% vs. 10%），这也在既往治疗≥2线的亚组中观察到（<1% vs. 10%；表1） 。IRd组和Rd组接受后续PI治疗的患者出现轻微失衡（ITT：72% vs. 77%；既往治疗≥2线：64% vs. 69%，表1）；ITT人群（IRd:27%；Rd:33%）和既往治疗≥2线亚组（IRd:25%；Rd:28%；表1）中随后接受卡非佐米治疗的患者，Rd组的生存获益更大（ITT HR=1.08，95%置信区间[CI]0.71-1.62，既往治疗≥2线亚组HR=1.20，95% CI 0.62-2.34）。值得注意的是， 后续接受达雷妥尤单抗治疗的患者比例明显失衡（IRd:25%；Rd:34%） 。在既往治疗≥2线亚组中也观察到了同样的现象（IRd:18%；Rd:33%；表1）。因此， 在接受达雷妥尤单抗作为后续治疗的患者中，与IRd组相比，很明显Rd组的患者获得了更大的生存获益（ITT HR=1.15，95% CI：0.73-1.81；既往治疗≥2线亚组HR=1.48，95% CI：0.69-3.19）。这可能是因为在TOURMALINE-MM1的随访中，Rd组患者比IRd组更早接受达雷妥尤单抗治疗（图1） 。

表1

图1

表2提供了ITT人群和既往治疗≥2线亚组用不同方法调整的OS结果。 当对后续治疗引起的混杂因素进行调整时，所有方法都表明，与Rd组相比，IRd组患者有生存获益趋势（HR≤1） 。在ITT人群中，相比未经调整的HR为0.939，IPCW法估计的HR为0.70（95% CI:0.48-1.03，P = 0.071; 图2），MSM法估计的HR为0.68（95% CI：0.46-1.00，P=0.054）。使用RPSFTM方法估计的HR与这些发现一致（HR=0.89，95%CI:0.74-1.07，P=0.202；图3）。相比既往治疗≥2线亚组中未经调整的HR为0.85（95% CI:0.64-1.11，P=0.232；表2），经 IPCW和MSM调整后的估计HR为0.52（95%CI:0.30-0.88，P=0.016；表2），RPSFTM调整后的估计HR为0.68（95%CI:0.51-0.91，P=0.008；表2）。

表2

图2

图3

在分析IRd组和Rd组从后续治疗到死亡的时间时，观察到Rd组的优势微弱且无显著差异（图4；HR=1.08，95%CI:0.88-1.33）。这一点在既往治疗≥2线亚组中更明显（HR=1.14，95%CI:0.82-1.59）。

图4

过去十年，新型药物的引入使MM患者OS大大提高，但 新药的引入也引起混杂，让人很难分辨出特定治疗在MM中的真正生存获益 。TOURMALINE-MM1的临床试验数据表明，IRd组的OS比Rd组OS在数值上呈有利趋势，尽管两个治疗组之间的最终OS没有统计学上的显著差异。 使用IPCW、MSM和RPSFTM法有效减少后续治疗带来的偏倚，并在存在混杂因素的情况下评估Rd联合伊沙佐米带来 “真正”的OS获益。 结果表明， 通过应用这三种常用方法，本分析中使用因果推理方法的 所有调整HR数值都减少了，表明IRd比Rd有更多 OS获益趋势，后续治疗混淆了TOURMALINE-MM1 OS结果。 对既往治疗≥2线亚组的混杂因素进行调整后，IRd与Rd相比有显著OS获益。尽管不同方法的获益程度不同但结果一致，表明IRd可能对该患者群体有积极意义的OS获益。

后续治疗的影响主要体现在：

1. 后续接受达雷妥尤单抗的患者数量不平衡是造成OS混杂的重要原因。

   TOURMALINE-MM1在2012年8月至2014年5月招募患者。IRd组和Rd组的中位进展时间分别为21.4个月和15.7个月。达雷妥尤单抗是一种新型高活性药物，于2015年11月获批，许多TOURMALINE-MM1患者可能使用其进行后续治疗。TOURMALINE-MM1 Rd组患者早期疾病进展、有更多的机会进行后续治疗。达雷妥尤单抗的使用大大提高了Rd组的挽救治疗成功率，改善了这些患者停药后的生存结局。

2. 双盲设计导致了后续治疗中的组间不平衡。 TOURMALINE-MM1 IRd组频繁使用PIs作为下一线治疗（47%），可能影响OS结果并阻碍IRd组PFS优势转化为OS获益。

   经Rd治疗后进展的患者可能保持PI敏感性，并从基于PI的后续治疗中获益。然而， IRd组进展的患者可能已经PI难治，基于PI的进一步治疗可能效果较差 ，并且不符合临床指南。为合理治疗不良事件或其他安全问题，允许医生选择后续治疗时揭盲。IRd组停药时被揭盲的患者（21/360）倾向于在下一线治疗选择不同作用机制的药物，而Rd组停药时被揭盲的患者（37/362）倾向于在下一线治疗中使用含PI的方案，而两个治疗组中保持盲态的患者使用含PI与不含PI的下一线方案的比例为50:50。现实世界中，患者既往接受的治疗类型对下一线治疗方案的选择很重要。 IRd停药后患者在下一线治疗中选择另一种PI的可能性较小。

这是一项在ITT人群中未报告OS获益前提下进行的事后研究，是该研究关键的局限性。 虽然这些局限性在方法上无法克服，但重要的是要认识到后续疗法造成的混淆对结果的影响不容忽视。最近英国国家健康与护理卓越研究所（NICE）使用本研究中的校正方法调整TOURMALINE-MM1中的OS以更好地评估英国的临床实践，根据这些分析，NICE得出结论，IRd“可能提高总生存率”。