分析：在结构确证元素分析中，常见的问题是测定的元素偏少，不能全面反映化合物的分子信息。
比如，申请人往往仅对 C、H、N 三种元素进行测定，未对其他元素进行分析。当药物分子中含量 F、Cl、S、P、金属元素时，也需要进行元素分析。
如果已经证实样品不含有结晶水或结晶溶剂，那么可以采用高分辨质谱测试，当证明所得结果和化合物分子式相符后，一般可以免做元素分析。
分析：在研发中常遇到多晶型药物，对于原料药而言，常见的问题有：
（1）晶型调研不充分
比如未对该药物存在的各种晶型进行汇总、对比性质，特别是当申报晶型与原研晶型不一致时未对申报晶型的性质进行充分研究，也没有检索相关文献或提供文献说明晶型对制剂溶出或生物利用度的影响，晶型选择合理性不充分。
（2）由于存在多晶型
在质量标准中没有增加鉴别方法。通常常见的方法有XRD法、IR法、熔点法等，申请人应结合具体情况进行规定。
（3）未对晶型的批间一致性和效期内的稳定性进行考察
通常这也是很常见的缺陷，所以应该对不同批次、规模的样品进行晶型考察，在稳定性考察中增加晶型检查。对于制剂而言，常见的问题是在制剂生产和贮藏过程中没有对原料的晶型进行考察，对于晶型受制剂工艺（如湿法制粒中的受温湿度影响的品种）影响的药物以及本身晶型不稳定容易发生转化的药物而言，必须进行考察。
有关物质：请根据文献资料和研究结果，对本品中可能存在的工艺杂质、降解杂质进行分析，提供杂质分析报告。
根据研究结果对检查方法进行修订完善，提供详细的方法学研究资料，降解试验中注意考察主峰纯度、物料平衡。参考杂质研究相关技术指导原则，对已知杂质、未知杂质和总杂质制定合理限度，并说明杂质限度制定依据。
分析：杂质谱分析是杂质研究的起点，在对有关物质方法进行研究时，应结合产品的化学结构式、合成路线、降解特征、文献资料等对杂质进行全面详细分析，并进行汇总，说明杂质的结构式、来源、去向、控制策略。
在对有关物质方法专属性进行研究时，破坏试验中应注意降解条件、降解程度，一般主峰降解5%-10%左右较适宜，此时应考察主峰的峰纯度并计算物料平衡（mass balance），有时还要考察某个主要杂质的峰纯度。
在方法建立初期或质量标准起草说明中，要结合国内外杂质研究技术指导原则，如 ICHQ3A、Q3B等，结合最大日剂量计算出单个未知杂质的可接受限度。对于已知杂质，应重点参考国外药典，如EP、USP、JP 或已有标准，制定合理限度。
在指导原则中提出的各种限度都是针对单个杂质的限度，没有针对总杂质限度的规定，但作为杂质控制的一个重要参数，虽然有些国外标准中没有规定中杂质限度，但申报时往往必须制定总杂质限度，对于已有标准往往也是参考国外药典和已有标准来制定，对于没有可参考标准的品种，可以根据原料药的一般规定制定总杂质限度。
本品的起始原料对本品的结构和副产物有重要影响，请提供起始原料的质量标准。
分析：有的起始原料对原料药的安全性和质量具有重要影响。
一般来讲，起始原料离原料药越近，对其质量控制的要求越严格。通常起始原料必须要有明确的质量标准（或内控标准），标准中一般包括性状、鉴别、有关物质（特定杂质、非特定杂质与总杂质的限度）、其他理化检查项、残留溶剂、含量测定等。有关物质中杂质的限度制定应提供制定依据。
目前，对于起始原料除了指定合理的质量标准进行控制外，还应提供其供应商信息、合成路线、供应商审计报告等资料。起始原料的质量研究与质量标准的制定，是原料药研发中一项重要内容。
本品目前拟定最大批量的研究资料不充分，请提供研究与验证资料，或对本品拟定的大生产批量进行调整。
分析：目前，CDE越来越重视批量（规模）的问题。在新版CTD 格式申报资料中要求：
（1）列表提供本品实际生产线的主要生产设备的相关信息
如型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、用于的单元操作步骤等，并说明与现有最大的生产批量的匹配性。如现有最大的生产批量所用主要生产设备与实际生产线的不一致，应提供相应的放大研究的试验和文献依据，以证明在实际生产线上能按照空白的批生产记录上的工艺稳定地生产出合格的药品。
（2）如拟定的大生产批量范围超出了目前生产的最大批量，应提供充分的放大研究的依据。
申请人在拟定的大生产批量下，一般情况所写的范围都较大，如已申报的验证批量的10倍，这时按目前的要求是不合理的。
首先，目前生产所用设备能否满足拟定的最大生产规模要求不得而知；
其次，企业也没有提交放大到最大规模的研究与工艺验证资料。通常对于工艺规模过小的原料药和制剂申请一般是不予批准的。
在《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》，对于新注册分类 1、2、3 和 5.1，允许注册批规模与拟定的大生产规模存在一定差异；对于新注册分类 4及 5.2，则提高了要求，明确提出“拟定的大生产的批量范围不能超出研发过程中的最大生产批量”，否则要提供充分的放大研究与验证的依据。关于批量的问题企业在研究和撰写时应该注意政策要求。
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