PI3K信号通路抑制剂类抗肿瘤药物研发进展

2017年9月14日，美国FDA加速批准Bayer Healthcare Pharmaceuticals的Aliqopa (Copanlisib)上市，用于治疗罹患复发性滤泡性淋巴瘤，且已经接受了至少两次系统疗法的成人患者，这也是美国FDA今年批准的第10款抗癌新药。Copanlisib是一款有望为滤泡性淋巴瘤患者带来改变的新药。作为一款PI3K抑制剂，它能抑制PI3K-α和PI3K-δ两种激酶亚型。这款新药的疗效在一项单臂的临床试验中得到了验证。这项临床试验招募了104名患者，他们都已经接受了至少两次治疗，但病情依然出现了复发。在试验中，接受Copanlisib治疗的患者其客观缓解率达到了59%，为患者的生活带来了显著改善。基于这项临床试验的出色数据，美国FDA曾授予这款新药优先审评资格。  

Schematic diagram of PI3K/Akt/mTOR signaling pathway and relevant PI3K inhibitors

PI3K-Akt-mTOR信号通路在细胞的生长、分化、凋亡等方面都发挥着重要作用，其中信号转导的很多成员分子，都是癌症、免疫及控制血栓形成等过程中的关键药物靶点。当人体中该信号通路被异常激活时，往往会导致癌症的发生。靶向于PI3K信号通路中关键节点的不同类型的抑制剂目前正处于各自不同的临床研究阶段，用以治疗人体恶性肿瘤。

PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。PI3K可分为3类，其结构与功能各异。其中研究最广泛的为I类PI3K，此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。调节亚基含有SH2和SH3结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。该亚基通常称为p85，参考于第一个被发现的亚型(isotype)。催化亚基有4种，即p110α，β，δ，γ，而δ，γ仅限于白细胞，其余则广泛分布于各种细胞中，由调节亚基p85和催化亚基p110构成。

PI3K信号通路通常会被细胞表面的受体所激活，如受体酪氨酸激酶、GPCR以及一些癌基因，如RAS等。活化后的p110亚基催化PIP2向PIP3转化，并激活Akt活性。Akt则会进一步将信号传递至下游分子，如mTORC1、GSK3以及BCL-2等来调节不同的细胞生理学过程。mTORC2则通过473位Ser的磷酸化来活化Akt分子。与此相反，PTEN则能够将PIP3去磷酸化成为PIP2。PI3K分子下游信号通路传递较为复杂，包含了一些反馈循环。I类PI3K的四种催化异构体中的每一种都优先调节特定的信号转导及肿瘤细胞的存活，这取决于恶性肿瘤的类型及其所发生的基因或表观遗传学改变。例如，p110α对于PIK3CA突变或癌基因RAS及受体酪氨酸激酶所驱动的肿瘤细胞的生长至关重要；p110β则会介导PTEN缺失型的肿瘤发生；而p110δ则在白细胞中高表达，从而使其成为治疗血液系统恶性肿瘤的理想靶点。

第一代PI3K信号通路抑制剂包括Wortmannin及LY294002，两者在体外对PI3K分子的IC50值分别为1nM及1.4μM。然而在体内试验中，两者都表现出较差的药代动力学特征及显著的毒性，从而限制了他们在药物治疗领域的应用潜力。尽管存在上述限制性因素，围绕两者开展的临床前研究阐明了PI3K信号通路在肿瘤中的重要性，并促使研究人员发现具有更好耐受性、药效、药代动力学和药效动力学的新型PI3K抑制剂。

最早获批的靶向于PI3K/mTOR信号通路的抗肿瘤药物为雷帕霉素类似物Temsirolimus及Everolimus，均为mTORC1的变构抑制剂；其中前者获批适应症为晚期肾细胞癌，而后者获批适应症则包括晚期乳腺癌、晚期肾细胞癌、晚期胰腺神经内分泌瘤在内的多种癌症。目前大量靶向于PI3K信号通路的候选药物正处于不同的临床研究阶段。根据作用机制的不同，可将它们分为三大类别，分别是：广谱型PI3K抑制剂，可作用于I类PI3K的四种亚型；亚型特异性PI3K抑制剂以及可作用于PI3K及mTOR的双靶点型抑制剂，如下表所示。

Copanlisib (BAY80–6946)

Copanlisib由拜耳研发，于2017年9月14日获美国FDA批准上市，由拜耳上市销售，商品名为Aliqopa®。Copanlisib是磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂，主要针对恶性B细胞中表达的PI3K-α和PI3K-δ两种亚型有很好的抑制活性。BAY80-6946是一种ATP竞争性的选择性I型PI3激酶抑制剂，作用于PI3Kα，PI3Kδ，PI3Kβ和PI3Kγ，IC50分别为0.5，0.7，3.7和6.4nM；作用于mTOR，IC50为45nM。其用于治疗罹患复发性滤泡性淋巴瘤，且已经接受了至少两次系统疗法的成人患者。这款新药的疗效在一项单臂的临床试验中得到了验证。这项临床试验招募了104名患者，他们都已经接受了至少两次治疗，但病情依然出现了复发。在试验中，接受Copanlisib治疗的患者其客观缓解率达到了59%，为患者的生活带来了显著改善。基于这项临床试验的出色数据，美国FDA曾授予这款新药优先审评资格。

Pictilisib (GDC-0941)

该化合物由Piramed (2008年被罗氏收购)研发，2005年授权给基因泰克。GDC-0941 是一种有效的PI3Kα/δ抑制剂，IC50值为3nM；对p110β和p110γ具有适度的选择性。动物实验结果表明，Pictilisib能够在150mg/kg的口服剂量下，对动物体内神经胶质瘤以及卵巢瘤生长分别有98%和80%的抑制作用。一期临床研究表明，Pictilisib能够安全地使用，因其具有与剂量成正比的药代动力学特性，在靶药物动力学活性不小于100mg的剂量以及具有抗肿瘤活性。Pictilisib曾处于临床二期，用于治疗乳腺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)。但该项研究已被终止。

Taselisib (GDC-0032)

Taselisib是罗氏集团及其下属公司Genentech和Chugai研发，目前治疗绝经后妇女雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)的三期临床研究均在进行中。GDC-0032是一种有效的PI3K抑制剂，能够抑制PI3Kα，PI3Kβ和PI3Kγ的活性，IC50 值分别为0.29nM，0.91nM，0.97nM。

Buparlisib (BKM120)

Buparlisib由诺华研发，曾处于临床三期，但该研究已被终止，曾用于治疗正处于治疗绝经后雌激素受体阳性，人类表皮生长因子受体2(HER2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。同时，该公司也在进行治疗滤泡性淋巴瘤、胃肠道间质瘤、套细胞淋巴瘤、前列腺癌、弥散大B细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、骨髓纤维化、晚期子宫内膜癌、黑色素瘤、膀胱癌、胰腺癌和恶性胶质瘤的二期临床研究。该化合物是一种 pan-class I PI3K抑制剂，作用于p110α/β/δ/γ，IC50分别为52nM / 166nM / 116nM / 262nM。

Pilaralisib (XL147，SAR245408)

Pilaralisib曾处于临床二期，用于治疗乳腺癌、淋巴瘤和实体肿瘤。目前无最新研究进展公布。该化合物最初由Exelixis研发，2009年将治疗实体瘤方面的权利授权给赛诺菲。XL147 (SAR245408；Pilaralisib)是口服生物相容性的PI3K抑制剂，对PI3Kα，β，δ和γ的IC50分别为39nM，383nM，36nM和23nM。

Sonolisib (PX-866)

Sonolisib处于临床二期，用于治疗多形性成胶质细胞瘤和转移性前列腺癌(CRPC)。该化合物用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌和头颈癌的研究，处于临床一期和二期。目前无最新研究进展公布。

ZSTK474

Sonolisib处于临床二期，用于治疗多形性成胶质细胞瘤和转移性前列腺癌(CRPC)。该化合物用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌和头颈癌的研究，处于临床一期和二期。目前无最新研究进展公布。ZSTK474抑制I型PI3K亚型，在无细胞试验中IC50为37nM，对PI3Kδ作用最显著。

选择性抑制特定的PI3K亚型可使治疗剂量的药物无脱靶毒性的风险。Gilead公司的Idelalisib是一款获批的PI3K亚型特异性抑制剂，获得美国FDA及欧洲EMA批准上市用于治疗慢性淋巴细胞性白血病、滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤。另一方面，该类药物靶点的亚型特异性使其治疗谱系较为狭窄，因而需要通过生物标志物等来确认患者对该药物的敏感性及耐受性等指标。

Idelalisib (CAL-101，GS-1101)

艾德拉尼由吉利德科学(Gilead Sciences)研发，于2014年7月23日获得美国FDA批准上市，之后于2014年9月18日获得欧洲EMA批准上市，由吉利德上市销售，商品名为Zydelig®。艾德拉尼是PI3Kδ激酶抑制剂，可诱导细胞凋亡，抑制细胞增殖。该药用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病(CLL)、复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。FDA对后两个适应症是加速批准，且患者之前都至少接受过两次全身治疗。FDA批准Idelalisib和利妥昔单抗复方治疗CLL是基于一个积极的国际、多中心、随机和安慰剂对照的三期临床实验(Study 116)结果。Idelalisib单药的加速批准是基于一个单臂、多中心、开放标签的积极二期临床结果。CAL-101是一种有效的选择性的p110δ抑制剂，IC50为2.5nM，比作用于其他I类PI3K酶(抑制p110α，p110β和p110γ；IC50分别为820，565和89nM)选择性高40到300倍。

Alpelisib (BYL719)

Alpelisib由诺华研发，处在临床三期，研究治疗乳腺癌。Alpelisib用于治疗非小细胞肺癌的研究处于临床二期，用于治疗大肠癌、头颈部癌、多发性骨髓瘤、食管癌和实体瘤的研究处于临床一期和二期，用于治疗胃癌、胃肠道间质瘤、胰腺癌和葡萄膜黑色素瘤的研究处于临床一期。 Alpelisib (BYL719)是一种有效的选择性PI3Kα抑制剂，在无细胞试验中IC50为5nM，对PI3Kβ/γ/δ具有极弱的作用。

AMG319

AMG-319由安进公司研发，处于临床二期，用于治疗头颈癌。该化合物用于治疗白血病的研究处于临床一期。AMG319是一种有效的选择性PI3Kδ抑制剂，IC50为18nM，选择性比作用于其他PI3Ks高47倍多。

CH5132799

CH-5132799由中外制药研发，处于临床一期，用于治疗实体瘤。CH5132799抑制I型PI3Ks，尤其是PI3Kα，IC50为14nM；对PI3Kβδγ作用效果稍弱，对PIK3CA突变型细胞系敏感。

MLN1117 (INK1117)

MLN-1117由Intellikine公司原研，而该公司于2011年被武田收购。目前该化合物已进入临床一期和二期，单独用药或与多烯紫杉醇联合治疗局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)。治疗实体瘤的临床一期试验也在进行中。Serabelisib (INK-1117，MLN-1117，TAK-117)是一种有效的、选择性的，可用于口服的PI3Kα抑制剂，IC50为21nM。对PI3Kα的选择性比对其他I类PI3K家族成员高100倍以上。

GSK2636771

GSK-2636771由葛兰素史克研发，处于临床二期，用于治疗晚期实体瘤。该化合物与恩杂鲁胺联合用药用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的研究，处于临床一期。GSK2636771是一种有效的、选择性的、可口服的PI3Kβ抑制剂，无PTEN的细胞株对其敏感。

AZD8186

AZD-8186由阿斯利康研发，目前处于临床一期，用于治疗晚期去势抵抗前列腺癌(CRPC)，鳞状非小细胞肺癌(sqNSCLC)，三阴性乳腺癌与PTEN 基因缺失患者的晚期实体瘤。AZD8186是一种有效的选择性PI3Kβ和PI3Kδ抑制剂，IC50分别为4nM和12nM。

SAR260301

赛诺菲开发的一款治疗实体瘤和淋巴瘤的药物，该药曾进入临床一期，于2015年被终止开发。

IPI-549

这一药物是由Infinity Pharmaceuticals生产的，作用机理是阻断抑制性细胞中的PI3 kinase-gamma (PI3Kγ)分子。相关研究发表于2016年的Nature杂志，实验结果表明，阻断这一分子改变了这类免疫抑制性细胞的平衡，促进了抗肿瘤免疫的激活。IPI-549显著改善了拥有高浓度TAMCs的肿瘤对免疫检查点阻断疗法的响应。当单独用检查点抑制剂治疗携带抑制性肿瘤的小鼠时，只有20%的小鼠达到了完全缓解；但当联合IPI-549与检查点抑制剂治疗时，有80%的小鼠达到了完全缓解。有效抑制剂，选择性是对其他脂质和蛋白激酶的100倍以上。生化IC50为16nM。

Dactolisib (NVP-BEZ235)

Dactolisib由诺华开发，膀胱癌和胰腺癌的研究处于二期临床试验。与此同时，诺华还开展了多个一期和二期临床，研究治疗晚期乳腺癌，肾细胞癌，实体瘤和前列腺癌。

NVP-BGT226

BGT-226由诺华公司研发，曾处于临床一/二期，用于治疗晚期实体肿瘤，但该项研究已被终止。NVP-BGT226 (BGT226)是PI3K I型抑制剂，对PI3Kα/β/γ的IC50分别为4nM / 63nM / 38nM。

Omipalisib (GSK2126458，GSK458)

Omipalisib目前处在临床一期研究阶段，用于治疗特发性肺纤维化，实体瘤和淋巴瘤。GSK2126458是一种高选择性，有效的PI3K抑制剂，抑制p110α/β/δ/γ，mTORC1/2 的活性，Ki值分别为0.019nM / 0.13nM / 0.024nM / 0.06nM和0.18nM / 0.3nM。

GSK1059615

GSK-615由葛兰素史克研发，曾进入临床一期研究阶段，用于治疗实体瘤与淋巴瘤。2010年，该公司终止了此项临床研究。GSK1059615是PI3Kα/β/δ/γ可逆的抑制剂，同时也抑制mTOR，IC50值分别为0.4nM / 0.6nM / 2nM / 5nM和12nM。

Voxtalisib (XL765，SAR245409)

Voxtalisib Hydrochloride处于临床二期，作为单一疗法或组合疗法治疗恶性肿瘤。该化合物最初由Exelixis研发，于2009年授权给赛诺菲-安万特。Voxtalisib  (SAR245409，XL765)是作用于mTOR/PI3K的双重抑制剂，对p110γ作用最强，IC50为9nM；也可抑制DNA-PK和mTOR。

Apitolisib (GDC-0980)

Apitolisib由基因泰克研发，处于临床二期，用于治疗乳腺癌，前列腺癌，子宫内膜癌与肾肿瘤。目前无最新研究进展公布。该化合物用于治疗非霍奇金淋巴瘤的研究，处于临床一期。Apitolisib (GDC-0980，RG7422)是一种有效的I型PI3K抑制剂，作用于PI3Kα/β/δ/γ，无细胞试验中IC50分别为5nM / 27nM / 7nM / 14nM，也是mTOR抑制剂，无细胞试验中Ki为17nM，比作用于其他PIKK家族激酶选择性高。

GDC-0084 (RG7666)

GDC-0084由Genentech (2009年被罗氏收购)研发，曾处于临床一期，用于治疗进展性或复发性高分级神经胶质瘤。但该研究已被终止。GDC-0084是一种能透过血脑屏障的PI3K和mTOR的抑制剂。

VS-5584 (SB2343)

SB-2343是一种潜在的治疗实体瘤、淋巴瘤和恶性间皮瘤的药物，目前处于一期临床。作为恶性间皮瘤的潜在药物，美国FDA和欧盟EMA先后授予了它孤儿药认定。VS-5584 (SB2343)是PI3K/mTOR双重抑制剂，对mTOR和PI3Kα/β/δ/γ的IC50分别为3.4nM和2.6-21nM。

PF-04691502

PF-04691502由辉瑞公司研发，处于临床二期，用于治疗乳腺癌。但该项研究已被终止。PF-04691502是一种有效的选择性的PI3K和mTOR抑制剂。PF-04691502抑制人和鼠PI3Kα，Ki分别为1.8和1.2nM，抑制人PI3K亚型β，δ和γ，Ki分别为2.1，1.6和1.9nM，抑制人mTOR，Ki为16nM。

Gedatolisib (PF-05212384，PKI-587)

Gedatolisib由辉瑞研发，处于临床三期，用于治疗急性骨髓性白血病。该化合物用于治疗实体瘤的研究处于临床一期。Gedatolisib (PF-05212384，PKI-587)是一种高度有效的，双重PI3Kα，PI3Kγ和mTOR抑制剂，无细胞试验中IC50分别为0.4nM，5.4nM和1.6nM。

PQR309

PQR-309处于临床二期，用于治疗淋巴瘤。该化合物用于治疗乳腺癌的研究处于临床一期和二期，用于治疗实体瘤的研究处于临床一期。它最初是由巴塞尔大学开发的，但是现在PIQUR Therapeutics获得此产品的全球独家授权。PQR309是一种PI3K抑制剂，抑制PKB和S6磷酸化。

缩略词表：

NHL：Non-Hodgkin’s lymphoma

CLL：chronic lymphocytic leukemia

AML：acute myeloid leukemia

MM：multiple myeloma

NSCLC：non-small cell lung cancer

SCLC：small cell lung cancer

GBM：glioblastoma

GIST：gastrointestinal stromal tumor

H&N：head and neck cancer

RCC：renal cell cancer

ESCC：esophageal squamous cell carcinoma

参考文献：

1.https://en.wikipedia.org/wiki/PI3K/AKT/mTOR_pathway

2.Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) pathway inhibitors in solid tumors: From laboratory topatients. Cancer Treat Rev. 2017 Sep；59:93-101. doi: 10.1016/j.ctrv.2017.07.005.

3.Recentadvances in the use of PI3K inhibitors for glioblastoma multiforme: currentpreclinical and clinical development. Mol Cancer. 2017；16 (1):100. doi: 10.1186/s12943-017-0670-3.

4.药渡数据。