2025年3月10日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公示，辉瑞（Pfizer）公司旗下 Seagen 申报的 1 类新药 PF-08046054（注射用冻干粉针）正式获得临床试验默示许可，拟定开发方向为治疗转移性或不可切除的晚期实体瘤。公开资料显示，PF-08046054 是辉瑞在研的一款潜在 “first-in-class”PD-L1 靶向抗体偶联药物（ADC），其独特的设计和临床表现引发业界广泛关注。
PF-08046054 采用 MMAE 作为毒素，DAR 值设定为 4，并创新性地运用蛋白酶可切割 linker。尤为突出的是，其 PD-L1 抗体相较于其他已上市的同类抗体，展现出更为强劲的内吞作用，这为开发 PD-L1 靶向 ADC 药物提供了坚实基础。在 2024 年辉瑞肿瘤研发日上公布的数据显示，PF-08046054 在头颈鳞癌的1期临床试验中取得了令人瞩目的成果：uORR（未经确认的客观缓解率）高达 50%，cORR（确认的客观缓解率）达到 21%。不仅如此，该药物目前还处于与 PD-1 抗体联用的临床试验阶段，有望进一步拓展其临床应用范围和治疗效果。
2024 年 ESMO 会议期间，PF-08046054 的临床数据再次得到更新。在针对 PD-L1 阳性实体瘤的 1 期试验中，82 名患者在最高剂量 1.75 mg/kg 下的响应率达到 25%。具体到头颈部和非小细胞肺癌患者，研究者评估的相应剂量下的响应率分别为 16% 和 22%。根据辉瑞公布的 2024 年 Q4 财报，PF-08046054 的研发进程稳步推进，预计在 2025 年下半年，将分别在一线头颈鳞癌和二线非小细胞肺癌领域启动关键3期临床试验。
PD-L1（Programmed cell death 1 ligand 1），又称为CD274或 B7-H1，是一种分子量约为 40kDa 的第一型跨膜蛋白。其与 T 细胞表面的 PD-1 结合后，能够传导免疫抑制性信号，从而抑制淋巴结 CD8+ T 细胞的增殖。在肿瘤免疫微环境中，PD-1 在肿瘤浸润性免疫细胞上呈现表达状态，而 PD-L1 则在抗原递呈细胞和肿瘤细胞上表达。众多研究表明，在许多情况下，PD-L1 的表达赋予肿瘤细胞逃避免疫监视的能力。当前，阿替利珠单抗（T 药）、度伐利尤单抗等 PD-L1 抗体药物虽然在临床应用中的表现稍逊于 PD-1 抗体，但依然在肿瘤免疫治疗领域占据重要地位，广泛应用于肺癌、黑色素瘤等多种癌症的治疗。然而，将 PD-L1 与 ADC 药物研发联系起来的思路却相对较少受到关注。
近年来的深入研究揭示，PD-L1 对表达它的癌细胞的生长、存活、干细胞特性、DNA 损伤应答以及基因调控等多个关键生物学过程均能产生显著影响。特别值得注意的是，部分由 PD-L1 介导的癌细胞内信号通路，尤其是细胞内的 PD-L1 信号，明显不会受到传统抗 PD-L1 抗体的制约。这一发现意味着，开发新的靶向策略，精准干预癌细胞内的 PD-L1 信号通路，将有望成为辅助抗 PD-L1 抗体发挥更佳治疗效果的重要手段。例如，利用 PD-L1 抗体促进 PD-L1 蛋白经由内体 - 溶酶体途径实现降解，进而减少循环回到细胞表面的 PD-L1 量，这将更有利于 PD-1/L1 抑制剂等免疫治疗药物充分发挥作用，也为 PD-L1 成为 ADC 药物的潜在靶点提供了坚实的理论依据。
PD-（L）1 抑制剂的问世无疑是肿瘤治疗史上的一个重要里程碑。然而，传统 PD-L1 抗体药物在临床应用中面临着诸多挑战，其有效率受到肿瘤异质性以及致密肿瘤基质导致的不良渗透等因素的显著限制。因此，将 ADC 药物与抗 PD-L1 单抗创新性结合，以开发出具有双功能 PD-L1 靶向的 ADC 药物，成为一个极具前景的研发方向。但与当下 “扎堆” 研发的 PD-1 与 ADC 联用方案相比，PD-L1 ADC 赛道的入局者相对较少。
截至目前，全球除辉瑞的 PF-08046054 外，仅有复宏汉霖的 HLX43 以及映恩生物的 DB-1419 两款 PD-L1 ADC 药物处于临床阶段。
复宏汉霖的 HLX43 是全球第二款进入临床阶段的 PD-L1 ADC 药物。值得注意的是，HLX43 并非简单的 fast follow 产品，作为后来者，其在 linker 和 payload 的选择上实现了显著的迭代与升级。与 PF-08046054 采用传统的 VC-MMAE 连接子和微管抑制剂毒素不同，HLX43 创新性地采用三肽连接子搭配拓扑异构酶 I 抑制剂毒素。拓扑异构酶 I 抑制剂在 T-DXd 等药物中的成功应用，初步验证了其在抗肿瘤疗效上的优越性。此类毒素在血液中的半衰期更短，意味着更好的安全性，同时其更强的膜穿透性和细胞膜亲和力便于充分发挥旁观者效应，进一步提升药物对肿瘤细胞的杀伤效率。
实验结果表明，HLX43 在稳定性以及对肿瘤的杀伤作用方面表现出更优的特性。尤其在 PD-L1 低表达的肿瘤模型中，如肝癌模型，HLX43 展现出卓越的抗肿瘤疗效，这可能意味着其适用人群将进一步扩大，为更多患者带来潜在的治疗希望。近期，复宏汉霖密集启动了 HLX43 的 4 项临床 2 期研究，分别针对 HLX43 单药治疗肝细胞癌、食管鳞状细胞癌、宫颈癌以及鼻咽癌患者，展现出强劲的研发势头和对临床应用的积极探索。
此外，复宏汉霖还在大力探索 PD-L1 ADC 与 PD-1 单抗联用的潜力。今年 1 月，HLX43 联合斯鲁利单抗治疗晚期 / 转移性实体瘤患者的 Ib/II 期临床试验申请已成功获得国家药品监督管理局药品审评中心（NMPA）的批准。目前，HLX43 在国内的研发进度已领先于辉瑞的 PF-08046054，其后续在临床上的表现值得业界高度期待。
