【招募患者】评估BGB-3111治疗复发或难治型Non-GCB DLBCL的有效性和安全性的单臂、开放性、多中心、II期临床研究

1. 试验药物简介

BGB-3111 是布鲁顿氏酪氨酸激酶（ BTK ）特异性抑制剂，能够对 B 细胞恶性 肿瘤 起关键作用的受体信号发挥作用。

本试验适应症是 复发或难治型非生发中心 B 细胞亚型弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（ non-GCB DLBCL ） 。

2. 试验目的

主要目的是评价 BGB-3111 以 160 mg 口服剂量（ PO ）每日给药 2 次（ BID ），在复发或难治型非生发中心弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（ non-GCBDLBCL ）受试者的总体缓解率（ ORR ），同时评价其安全性，耐受性，与某些特定肿瘤标记物之间的关系，以及药代动力学特征。

3. 试验设计

试验分类： 安全性和有效性

试验分期： II 期

设计类型： 单臂

随机化： 非随机化

盲法： 开放

试验范围： 国内试验

试验人数： 100 人

4. 入选标准

1 组织学确认的非生发中心 B 细胞亚型弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 non-GCB DLBCL （使用 Hans algorithm ）

2 年龄≥ 18 岁，性别不限。

3 东部肿瘤协作组（ ECOG ）体能状况评分为 0~2 。

4 计算机化断层成像 / 核磁共振成像（ CT/MRI ）显示可测量病灶。可测量病灶定义为至少 1 个淋巴结的最长径 >1.5 cm ，而且在 2 个垂直方向上清晰可测。

5 受试者必须提供最近一次（一年内）的肿瘤组织或进行肿瘤活检。第 2 试验组的受试者必须同意在筛选期和 C1D3 进行肿瘤活检。

6 接受过至少一线非生发中心弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的既往治疗（包括蒽环类化疗）。

7 受试者不适用或不选择高强度化疗和自体造血干细胞移植。

8 最近采用的治疗方案确认无缓解（治疗期间病情稳定 [SD] 或疾病进展），或在治疗后确认发生疾病进展。

9 进入研究前 7 天内中性粒细胞≥ 1 × 109/L ，且无生长因子支持治疗。

10 进入研究前 7 天内血小板≥ 75 × 109/L ，且无生长因子支持或输血。

11 肌酐清除率≥ 30 mL/min （根据 Cockcroft-Gault 公式或来自肾病饮食调整 [MDRD] 公式的估算肾小球滤过率 [eGFR] 进行评估）。

12 谷草转氨酶（ AST ）和谷丙转氨酶（ ALT ）≤ 2.5 × ULN （无肝脾受累）。

13 总胆红素≤ 2 × ULN （除非确诊吉尔伯特综合征）。

14 血红素≥ 8 g/dL 。

15 国际标准化比值（ INR ）≤ 1.5 和活化部分促凝血酶原激酶时间（ APTT ）≤ 1.5 × ULN 。

16 自体干细胞移植后至少 6 个月疾病复发的受试者可以入选研究。有资格入选的前提是受试者不得患有活动性相关感染（即真菌或病毒感染）。

17 有生育能力的女性受试者必须同意在研究期间和研究药物末次给药后至少 90 天内采用高效的避孕措施。高效的避孕措施包括禁欲、子宫切除、双侧卵巢切除且持续 6 个月无月经出血、宫内节育系统、激素避孕法，例如注射避孕药、口服避孕药等。男性受试者必须绝育，即输精管切除，或者采用屏障法，同时女性伴侣采用上述有效的避孕措施。

18 预期寿命＞ 3 个月。

19 可以提供知情同意书，可以理解并遵守研究各项要求。

5. 排除标准

1 目前中枢神经系统（ CNS ）受累或存在此类病史。

2 入组前曾接受过 BTK 抑制剂治疗的患者。

3 在研究药物开始给药前 7 天内接受过类固醇激素（剂量相当于泼尼松 > 20 mg/ 天）抗肿瘤治疗类药物， 3 周内进行过化疗、靶向治疗或放疗，或 4 周内使用过中草药抗肿瘤药物、抗体治疗。

4 筛选前 4 周内进行过大手术。

5 前期接受过化疗而毒性仍未恢复者（根据 NCI-CTCAE 4.03 毒性没有恢复到≤ 1 级，脱发、中性粒细胞绝对计数（ ANC ）和血小板除外）。对于中性粒细胞绝对计数和血小板，请参考入选标准第 9 条 [ 中性粒细胞 ] 和第 10 条 [ 血小板 ] ）。

6 进入研究前 2 年内存在其他活动性恶性疾病病史，以下情况例外：（ 1 ）经过恰当治疗的原位宫颈癌；（ 2 ）局部皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌；（ 3 ）得到控制并且经局部根治性治疗（手术或其他形式）的既往恶性疾病。

7 目前患有临床意义的活动性心血管疾病，如未经控制的心律失常、充血性心力衰竭、按照纽约心脏病协会（ NYHA ）功能分级确定的任何 3 级或 4 级心脏病，或在筛选前 6 个月内存在心肌梗死病史。超声心动图（ ECHO ）显示左心室射血分数（ LVEF ）小于 50% （ AHA, 2016 ）。

8 QTcF ＞ 450 msecs 或其他显著的心电图异常，包括二度 II 型房室传导（ AV ）阻滞或三度 AV 阻滞。

9 不能吞服胶囊或存在显著影响胃肠道功能的疾病，例如吸收不良综合征、胃或小肠切除、症状性炎性肠病，或者部分或完全肠梗阻。

10 未经控制的全身性感染或需要静脉注射抗菌药治疗的感染。

11 已知患有人类免疫缺陷病毒（ HIV ）感染，或者活动性乙型或丙型肝炎病毒感染（聚合酶链反应 [PCR] 显示阳性结果）。乙肝检测包括 HBsAg 、 HBcAb 、 HBsAb ，如果受试者 HBsAg 阴性但 HBcAb 阳性（不考虑 HBsAb 状态），则采用 PCR 技术检测乙肝病毒（ HBV ） DNA ，表格中的可接受正常上限为 1000 IU/ml ，因为各中心所用的 PCR 试剂盒不同， HBV DNA 检测的可接受正常上限应以各中心检测的正常值为准。丙肝检测包括丙肝病毒（ HCV ）抗体，如果患者的 HCV 抗体阳性，则采用 PCR 技术检测 HCV RNA 。

12 孕妇或哺乳期妇女。

13 任何被研究者认为可能影响受试者安全或导致研究风险的危及生命的疾病、医学状况或器官系统功能不全。

14 接受细胞色素 P450 第 3 家族 A 亚族（ CYP3A ）的强效抑制剂或 CYP3A 强效诱导剂的药物治疗。

6. 主要研究者信息