Nat Commun︱李聚学教授等鉴定了下丘脑中一种新型调控能量代谢的神经元

中枢神经系统中的下丘脑是调控机体能量代谢的关键中枢，它通过整合外周激素信号和神经信号来维持能量稳态。多年以来，人们认为下丘脑中主要存在两类与能量代谢调控相关的神经元：促进摄食的刺鼠相关肽 （AgRP） 神经元和抑制摄食的阿黑皮素原 （POMC） 神经元。然而，是否还存在其他在能量代谢调控中发挥重要作用的神经元类型，仍然是一个未解之谜。

近日，南京医科大学 李聚学 教授， 蒋沁 教授联合东南大学 刘安 副教授在 Nature Communications 杂志在线发表了题为 The ARC ^CRABP1 neurons play a crucial role in the regulation of energy homeostasis 的研究论文。 在这项研究中， 研究团队鉴定了下丘脑弓状核（ARC）中一种新型的调节食欲的神经元——ARC ^CRABP1 神经元。

近年的下丘脑单细胞测序研究提示在下丘脑中存在一群表达CRABP1的细胞类群，然而目前对这群细胞的性质和功能缺乏系统性研究 【1】 。作者团队首先通过对成年雄性小鼠大脑表达分析发现，CRABP1蛋白特异性地表达于成年小鼠的 下丘脑弓状核（ARC）区域 。 进一步通过与ARC中已知的各神经元类群标志分子的免疫染色和原位杂交，作者发现 表达CRABP1的细胞是一类不同于AgRP神经元和POMC神经元等已知类群的新型神经元亚群。

作者构建了CRABP1-Cre小鼠，并在其下丘脑弓状核（ARC）区域注射AAV病毒，以特异性消融ARC ^CRABP1 神经元，结果导致小鼠出现肥胖等代谢失调相关表型 。 进一步利用化学遗传学和光遗传学技术，研究人员发现，特异性抑制ARC ^CRABP1 神经元会导致小鼠摄食量增加，而激活这些神经元则显著减少摄食行为。 这一结果表明，ARC ^CRABP1 神经元在调控食欲和能量平衡中发挥了重要作用 。

此外，研究人员还通过顺行性病毒HSV揭示了ARC ^CRABP1 神经元的神经投射。这些神经元的轴突可以投射到多个与摄食调控相关的脑区，包括 室旁核（PVH）、终纹床核（BNST）、臂旁核（PBN）和孤束核（NTS） 。并且研究人员观察到通过光遗传学技术特异性地激活这些脑区中ARC ^CRABP1 神经元轴突同样可以迅速抑制食欲，而抑制它们则会增加摄食，表明ARC ^CRABP1 神经元的在这些脑区的神经投射具有参与能量代谢调节的生理功能。

随后的研究比较了ARC ^CRABP1 神经元与AgRP神经元和POMC神经元的基本电生理性质上的异同。进一步的电生理学研究表明，光遗传学技术激活ARC ^CRABP1 神经元能够 诱导下丘脑中POMC神经元的去极化，这可能是其调控能量平衡的重要机制之一 。此外，不同激素刺激的研究显示， ARC ^CRABP1 神经元对胰岛素具有特异性响应 ，提示其在代谢调控中可能与外周胰岛素激素信号密切相关。

综上所述， 这项研究首次揭示了ARC ^CRABP1 神经元是一类独特的神经元亚型，作为下丘脑神经环路中调控能量代谢的重要组成部分，在能量稳态调控中的关键作用。 这一发现不仅推动了我们对能量代谢调节中神经机制的理解，还为未来肥胖的治疗干预提供了潜在靶点。

南京医科大学基础医学院李聚学教授为本文通讯作者，东南大学生命科学学院刘安副教授、南京医科大学附属眼科医院蒋芯教授为本文共同通讯作者。南京医科大学人体解剖学系张永杰教授、阜阳师范大学屈长青教授为本研究做出了重要贡献。南京医科大学常州医学中心博士后闫丽红，南京医科大学基础医学院博士生张鑫为本文共同第一作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-57411-7

制版人： 十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴