中枢神经系统中的下丘脑是调控机体能量代谢的关键中枢,它通过整合外周激素信号和神经信号来维持能量稳态。多年以来,人们认为下丘脑中主要存在两类与能量代谢调控相关的神经元:促进摄食的刺鼠相关肽
(AgRP)
神经元和抑制摄食的阿黑皮素原
(POMC)
神经元。然而,是否还存在其他在能量代谢调控中发挥重要作用的神经元类型,仍然是一个未解之谜。
近日,南京医科大学
李聚学
教授,
蒋沁
教授联合东南大学
刘安
副教授在
Nature Communications
杂志在线发表了题为
The ARC
CRABP1
neurons play a crucial role in the regulation of energy homeostasis
的研究论文。
在这项研究中,
研究团队鉴定了下丘脑弓状核(ARC)中一种新型的调节食欲的神经元——ARC
CRABP1
神经元。
近年的下丘脑单细胞测序研究提示在下丘脑中存在一群表达CRABP1的细胞类群,然而目前对这群细胞的性质和功能缺乏系统性研究
【1】
。作者团队首先通过对成年雄性小鼠大脑表达分析发现,CRABP1蛋白特异性地表达于成年小鼠的
下丘脑弓状核(ARC)区域
。
进一步通过与ARC中已知的各神经元类群标志分子的免疫染色和原位杂交,作者发现
表达CRABP1的细胞是一类不同于AgRP神经元和POMC神经元等已知类群的新型神经元亚群。
作者构建了CRABP1-Cre小鼠,并在其下丘脑弓状核(ARC)区域注射AAV病毒,以特异性消融ARC
CRABP1
神经元,结果导致小鼠出现肥胖等代谢失调相关表型
。
进一步利用化学遗传学和光遗传学技术,研究人员发现,特异性抑制ARC
CRABP1
神经元会导致小鼠摄食量增加,而激活这些神经元则显著减少摄食行为。
这一结果表明,ARC
CRABP1
神经元在调控食欲和能量平衡中发挥了重要作用
。
此外,研究人员还通过顺行性病毒HSV揭示了ARC
CRABP1
神经元的神经投射。这些神经元的轴突可以投射到多个与摄食调控相关的脑区,包括
室旁核(PVH)、终纹床核(BNST)、臂旁核(PBN)和孤束核(NTS)
。并且研究人员观察到通过光遗传学技术特异性地激活这些脑区中ARC
CRABP1
神经元轴突同样可以迅速抑制食欲,而抑制它们则会增加摄食,表明ARC
CRABP1
神经元的在这些脑区的神经投射具有参与能量代谢调节的生理功能。
随后的研究比较了ARC
CRABP1
神经元与AgRP神经元和POMC神经元的基本电生理性质上的异同。进一步的电生理学研究表明,光遗传学技术激活ARC
CRABP1
神经元能够
诱导下丘脑中POMC神经元的去极化,这可能是其调控能量平衡的重要机制之一
。此外,不同激素刺激的研究显示,
ARC
CRABP1
神经元对胰岛素具有特异性响应
,提示其在代谢调控中可能与外周胰岛素激素信号密切相关。
综上所述,
这项研究首次揭示了ARC
CRABP1
神经元是一类独特的神经元亚型,作为下丘脑神经环路中调控能量代谢的重要组成部分,在能量稳态调控中的关键作用。
这一发现不仅推动了我们对能量代谢调节中神经机制的理解,还为未来肥胖的治疗干预提供了潜在靶点。
南京医科大学基础医学院李聚学教授为本文通讯作者,东南大学生命科学学院刘安副教授、南京医科大学附属眼科医院蒋芯教授为本文共同通讯作者。南京医科大学人体解剖学系张永杰教授、阜阳师范大学屈长青教授为本研究做出了重要贡献。南京医科大学常州医学中心博士后闫丽红,南京医科大学基础医学院博士生张鑫为本文共同第一作者。
原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41467-025-57411-7
制版人: 十一
1. Chen, R.; Wu, X.; Jiang, L.; Zhang, Y. Single-Cell RNA-Seq Reveals Hypothalamic Cell Diversity.
Cell Rep
2017
,
18
(13), 3227-3241.
学术合作组织
(*排名不分先后)
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