科学家发现白血病细胞存活的关键蛋白

白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他非造血组织和器官，同时抑制正常造血功能。科学家们发现，调控蛋白ENL能促进白血病的发生。这加深了学界对转录调控的理解，并提示了一种潜在的白血病疗法。

血液肿瘤的发病原因通常是染色体易位，产生由两个蛋白质的片段连接形成的融合蛋白，最终引起疾病。调节蛋白混合性白血病（regulatory protein mixed lineage leukaemia， MLL）中的融合蛋白通常也存在于侵袭性儿童白血病中，并且与不良预后有关。因此，开发基于MLL重排（MLL-rearranged， MLL-r）融合蛋白的白血病治疗策略非常必要。在《自然》（Nature）杂志中，Erb等人he Wan等人指出，ENL蛋白是影响白血病中MLL-r细胞存活能力的关键因素。

细胞中包裹DNA的组蛋白是结构和信号因子。添加或去除组蛋白上的分子基团修饰，可以调节基因表达。 ENL蛋白的一个显着结构特征是具有一个由大约75个氨基酸折叠而成的结构域——YEATS结构域。该结构可以读取组蛋白上的乙酰化修饰——机制是识别和结合组蛋白中有乙酰基修饰的赖氨酸残基。Erb等人和Wan 等人提供的证据非常扎实，表明ENL对乙酰化组蛋白的这种“读取”能力对诱导MLL-r白血病至关重要。

MLL融合蛋白主要是涉及表观遗传调控（独立于DNA序列的基因表达调节方式）的两个蛋白复合物。第一个是SEC（super elongation complex， SEC），其促进转录延伸的基因转录阶段。第二种是DotCom（DOT1L-containing complex， DotCom），其将甲基添加到组蛋白H3上的赖氨酸79残基（缩写为H3K79）。产生这些融合的染色体易位通常发生在哺乳动物中两组染色体中的一组上。

普遍的观点是MLL融合蛋白促进SEC和DotCom，以及两条易位染色体编码的其它蛋白（包括融合和正常非融合蛋白）定位到它们促进表达的基因处，从而促进白血病发生。

Erb等人和Wan等人发现了SEC和DotCom稳定性的另一个互补机制。他们发现，ENL的失活削弱了MLL-r细胞中SEC和DotCom的功能。ENL与SEC、DotCom结合的能力提示了一种模型——ENL通过YEATS结构域，识别乙酰化H3，增强SEC和DotCom复合体与DNA结合的稳定性，并调节基因组异常区域的活性。