肿瘤临床科学研究新范式

随着科学技术的飞速发展, 生命科学领域正在经历前所未有的变革。肿瘤作为威胁人类健康的首要疾病之一, 其临床科学研究也迎来了新的变革。科研范式是常规科学所赖以运作的理论基础和实践规范, 随着科学的发展以及外部环境的推动, 人类的科学研究已经经历了经验科学、理论科学、计算科学以及数据科学四类范式。传统上, 肿瘤研究主要依赖于还原论方法, 即通过分解复杂的生物系统来理解其组成部分。然而, 这种单一的方法已经无法满足现代肿瘤研究的需求。近年来数据驱动的肿瘤学研究取得的瞩目成果, 展现了“干湿”融合驱动创新研究在解决生命科学重大问题方面的巨大潜力。可以看出, 如今科研范式的发展正站在类似“哥白尼革命”般的历史交汇点, 基本理论与方法即将迎来颠覆性的变革。本文从科学研究范式在临床中的应用发展规律出发, 分析了近年来基础机制研究与大数据驱动的肿瘤生物学高通量挖掘对科研范式变革的应用, 并通过结合肝癌突破性研究(“0”到“1”)和渐进性研究(“1”到“100”)的诊治进展相关的新科研范式进行了展望。

科学研究范式是指在特定历史时期和环境中, 科学共同体所遵循的理论、方法和实践规范, 构成了科学探索的基础框架和方法论。范式的建立不仅帮助科研人员更高效地组织研究工作, 还提升了科学研究的准确性和可靠性。然而, 随着时代的变迁和科学认知的深化, 研究范式并非一成不变, 而是不断演化与更新。正如科学哲学家托马斯·库恩(Thomas Kuhn)所言, 科研范式的转变通常源于旧范式在解决复杂问题时的局限性, 迫使科学界重新思考并探索新的思维模式和技术手段。迄今为止科学研究范式经历了多个阶段的演化, 图灵奖得主吉姆·格雷(Jim Gray)总结了科学研究范式的四个重要发展阶段: 经验范式、理论范式、计算科学范式和数据科学范式。这些范式的演进为科学家应对日益复杂的研究问题提供了不同层次的支持。(1)经验范式: 以经验主义和实验为主导, 强调通过观察自然现象并进行实验总结, 推动技术和理论的发展。(2)理论范式: 随着实验条件的限制, 科学家转向理论推演, 通过建模和归纳分析探索自然规律的内在原理。(3)计算科学范式: 随着理论复杂性和实验验证难度的增加, 尝试利用计算机构建复杂算法模型, 模拟解决复杂的自然现象。(4)数据科学范式: 伴随组学技术的发展, 数据科学范式逐渐主导科学研究, 它通过多维组学大数据驱动发现规律, 结合理论、实验和模拟手段, 能够揭示隐藏在数据中的深层关系。这种范式演进的最终阶段———数据科学范式, 正在生物医学领域展现出前所未有的变革力量。当海量基因组、转录组和蛋白质组数据以前所未有的规模和精度涌现时, 传统研究方法的局限性愈发明显, 而数据驱动的科学范式恰好为此类复杂系统的解析提供了新路径。

在生命科学最富挑战性的肿瘤研究领域, 这种以数据为核心的研究模式正在重构整个科研图景。它不仅突破了传统实验和理论推演的物理边界, 更通过跨维度数据的深度整合, 为理解癌症这种多因素、动态演变的复杂疾病开辟了新维度。通过大数据和人工智能的结合, 肿瘤研究不再仅仅依赖传统的实验和理论推导, 而是通过精准的数据分析从整体和全局观揭示肿瘤发生和发展的规律, 为加速疾病诊断、优化治疗方案以及实施精准治疗提供了强有力支持。比如, 基于大规模基因组测序在发现新潜在治疗性靶点中发挥关键作用, 如肺癌中的EGFR变异、黑色素瘤中的BRAF变异、卵巢癌中的BRCA1/2变异以及胆管癌中的FGFR2融合变异。

随着研究技术的迅速发展, 临床肿瘤学研究范式正在经历前所未有的变革, 传统的单一观察与实验验证模式正与以数据为核心的多维度科研方法快速融合, 极大提升了靶点挖掘、治疗验证以及人群应用的前阶段验证效率。

2.1 数据驱动型临床肿瘤学研究技术路径及其挑战

利用临床真实世界患者大数据和以及深度学习融合分析等技术, 从海量的实验组学、表观组学等数据中揭示肿瘤的潜在发展规律。这种方法不仅能够加速科研进程, 还能发现传统方法难以察觉的新规律。常见的技术手段包括: (1)多组学数据: 通过整合基因组学、转录组学、蛋白质组学、空间组学和代谢组学等多维组学数据, 全面解析肿瘤的生物学特征, 有助于发现新的生物标志物和治疗靶点。例如, 通过整合基因表达谱和蛋白质修饰数据, 揭示肿瘤细胞在不同微环境下的动态变化, 为个性化治疗提供依据。(2)临床大数据: 利用电子病历、影像学数据和病理信息、治疗应答特征等临床大数据, 构建肿瘤患者的综合档案并识别出患者间的个体差异。结合临床决策支持系统(CCDS), 为肝癌个性化治疗以及预测预后和治疗应答等提供依据。(3)人工智能等创新算法: 通过深度学习等技术, AI在肿瘤影像诊断(如CT/MRI的肝癌自动分割)、药物组合筛选、动态疗效监测等领域取得广泛应用。

但是, 数据驱动型临床肿瘤学技术的应用潜藏多重风险与挑战, 包括: (1)伦理层面, 遗传数据采集与共享易引发隐私泄露(如基因信息滥用导致保险歧视); (2)算法偏见(如训练数据中地域或人种分布不均)可能加剧健康不平等, AI决策的“黑箱”特性更衍生责任归属困境; (3)技术层面, 多组学数据复杂性易致临床误判(如过度解读意义未明变异), AI对抗样本攻击风险(如影像数据篡改)直接威胁诊断安全性; (4)经济层面: 高通量测序、AI开发及数据平台运维的高成本可能扩大医疗资源鸿沟, 基层机构面临技术可及性障碍。因此, 实现数据驱动技术的可持续发展亟须建立多学科协同治理框架。

2.2 创新科研范式在临床实践中的应用

临床肿瘤学研究正在经历由传统科研范式向数据驱动型科研范式的转变。通过多组学数据整合、系统生物学建模等手段, 在肿瘤的早期诊断、个体化治疗以及克服复发耐药机制的研究都取得了突破性进展, 推动癌症治疗向精准医疗和个体化治疗迈进。

2.2.1 肝癌早期筛查和无创追踪

数据驱动型科研范式能够在肿瘤的预防和早期筛查中发挥重要作用, 特别是近年来取得长足发展的液体活检在肝癌中的应用。一方面, 通过肿瘤特异性miRNA以及cfDNA甲基化等指标可实现肿瘤的早期筛查和诊断; 另一方面, 通过分析血液中的循环肿瘤细胞(CTC)和游离DNA(ctDNA)等肿瘤产物, 可充当肿瘤基因组景观的动态“放大镜”, 提供肿瘤演变的实时突变谱图并追踪疾病进展和治疗反应, 已为癌症早期诊断带来了突破性进展。

2.2.2 肝癌个性化精准治疗逐步发展

多项研究已揭示了肝癌的突变特征, 包括高频驱动变异(TERT启动子、TP53以及CTNNB1)、染色质拷贝数变异(1q和8q扩增, 4q/8p/16p/17p丢失)以及通路失调(WNT通路、mTOR以及MAPK级联通路等), 但对这些分子驱动变异的理解尚未转化为可治疗的医学实践。针对肝细胞癌, 除了当前一线治疗方案中包含的免疫检查点抑制剂以及多激酶抑制剂(TKI)外, 针对肝癌其他驱动变异通路的研究也正如火如荼开展中。

2.2.3 克服肿瘤复发和耐药

肝癌治疗一直面临着靶免药物选择和耐药性的双重挑战。多维组学解析逐步揭示肿瘤免疫微环境的动态演变, 用于预测免疫治疗的疗效及其耐药机制, 包括肿瘤突变负荷、抗原提呈通路的变异以及T细胞活性状态等因素如何影响ICI治疗效果。通过利用转录组学、免疫荧光技术和质谱分析等高通量技术, 构建免疫治疗应答预测模型以指导临床患者分层用药。此外针对TKI耐药患者, 通过CRISPR-Cas9敲除筛选等高通量技术揭示了EGFR通路的反馈激活可能限制肝癌对仑伐替尼的治疗反应, 从而提出了联合使用EGFR抑制剂与仑伐替尼的可能性。这一研究不仅丰富了我们对肿瘤微环境与治疗反应之间关系的理解, 也为优化现有治疗策略提供了切实可行的科学依据。

2.3 新范式双轨驱动精准医学: 突破性创新与渐进性演化协同革新

在当今肿瘤学的研究与治疗的新时代, 我们正处于一个跨越性转折的关口, 精准医学的未来仿佛已不再是一个遥远的目标, 而是正一步步走向现实的路径。肿瘤治疗的革命性进展, 正源自基础研究的源头创新(“0”到“1”)与临床模式的渐进优化(“1”到“100”)两大并行驱动力的协同作用。这种“双轨驱动”的新范式, 不仅为科学研究和临床实践之间架起了更为紧密的桥梁, 也为肿瘤学领域带来了前所未有的深刻变革。

2.3.1 结合源头创新基础研究(“0”到“1”)

从无到有的突破性探索。结合源头创新的基础研究主要聚焦于从零开始的原创性研究, 这类研究往往能够在理论和技术上实现从无到有的突破, 开辟全新的治疗路径。它们为临床诊疗提供了前所未有的突破性可能, 并推动了肿瘤学领域的根本性变革。例如, 因发现并应用于临床肿瘤治疗的PD-1负向免疫调节机制而获得2018年诺贝尔生理学或医学奖的美国免疫学家詹姆斯·艾利森(James P Alison)和日本免疫学家本庶佑(Tasuku Honjo), 以及通过基因工程改造T细胞识别肿瘤特异性抗原CD19 CAR-T疗法的Carl June, 通过源头创新变革了所在领域疾病治疗的标准范式。基础研究的目标不仅是了解肿瘤的基本机制, 还包括识别潜在的治疗靶点, 创造新的治疗手段, 甚至改变疾病的诊断与预防方式。例如创新性的肿瘤检测技术、识别基因组学变异衍生的新治疗靶点、靶向肿瘤微环境/免疫亚群新靶点等。

2.3.2 变革现有肿瘤诊疗模式(“1”到“100”)

技术演进与治疗模式的持续优化。与源头创新基础研究的突破性探索不同, 变革现有肿瘤诊疗模式主要通过技术演进和临床经验的积累, 实现渐进性的发展和优化。该方向强调在已有治疗方法的基础上, 进行持续的创新与改进, 最终实现治疗效果的提升和患者生存质量的提高。通过新的科学研究范式, 不断完善现有诊疗方案, 优化治疗路径, 最终提升临床疗效。包括免疫治疗演进以及联合治疗策略探索和多学科协作综合治疗等。

尽管当前肿瘤研究和临床治疗模式已经取得了显著进展, 但仍然面临诸多挑战。首先, 如何在突破性的基础研究成果和渐进性的技术进步之间找到平衡, 使得新的治疗方法和技术能够顺利进入临床应用, 是一个亟待解决的问题。其次, 尽管免疫治疗和靶向治疗已经取得了显著的疗效, 但不同患者的治疗反应差异依然存在, 如何进一步提高治疗的精准性和个体化程度。因此, 接下来将以该双轨多模组学研究新范式下, 阐述本中心在肝癌领域所取得的部分进展。

肝细胞癌(HCC)和肝内胆管癌(iCCA)是两种最常见且疾病负担较重的原发性肝脏恶性肿瘤。由于其高度异质性和患者个体化差异, 单药方案(靶向或免疫)在大多数病例中应答率低且获益有限。在这种需求下, 联合治疗策略应运而生, 成为肝细胞癌和肝内胆管癌治疗的突破性方向。通过结合靶向、免疫和化疗的协同抗癌机制突破了现有单药疗效天花板, 显著提高了治疗的总体生存期(OS)和无进展生存期(PFS), 展现出了明显的“1+1>2”的增效作用。

3.1 肝细胞癌联合治疗策略

肝细胞癌的发生受乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、酒精性肝病和代谢性肝病等多重危险因素的影响。对于早期肝癌患者, 手术切除、射频消融和肝移植等治愈性治疗手段仍是首选。然而, 约70%的患者在诊断时已为晚期, 此时治愈性治疗往往无法奏效。此时, 靶向治疗与免疫治疗的联合应用成为改善晚期肝癌预后的关键策略。

3.1.1 靶免单药面临局限性

靶向药物如仑伐替尼(Lenvatinib)和索拉非尼(Sorafenib)已广泛用于肝细胞癌的治疗并取得了较好的疗效, 通过抑制多种受体酪氨酸激酶(RTK)如VEGFR和PDGFRβ等可有效抑制肿瘤生长, 但其单药疗效在许多患者中无法持续, 尤其是对于肿瘤微环境较为复杂的晚期肝癌患者, 在LEAP-002研究中仑伐替尼单药中位OS为19.2个月。免疫检查点抑制剂(ICIs), 如纳武单抗(Nivolumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、卡瑞丽珠单抗(Camrelizumab)、替雷利珠单抗(tislelizumab)等, 其中部分单药获批为肝细胞癌二线治疗方案。然而, 单一的免疫治疗整体应答率仍偏低, 特别是在那些免疫微环境抑制较强的患者群体中, 疗效往往受到显著限制。

3.1.2 靶免联合突破疗效天花板

免疫治疗与靶向治疗的联合使用, 成为肝细胞癌治疗的一个重要发展方向。针对晚期不可切除肝细胞癌的患者, 阿替利珠单抗(Atezolizumab)联合贝伐单抗(Bevacizumab)可显著改善总生存期疗(19.2个月)(IMbrave150研究), 开启了从单药治疗向以免疫治疗为基础的联合治疗方向转换, 随后ORIENT-32研究(达伯舒联合达攸同)以及CARES-310(卡瑞丽珠联合阿帕替尼)均显示出该联合方案较高的临床价值, 并已写入国家卫生健康委员会《原发性肝癌诊疗指南》, 作为晚期肝癌的标准一线治疗方案。此外, ICI与TKI组合也显示出了良好的协同效应。仑伐替尼联合帕博利单抗(LEAP-002研究, 中位OS为26.3月)以及卡博替尼联合阿替利珠单抗(COSMIC-312研究)一线治疗肝癌的客观缓解率PFS均显著高于单纯靶向药, 但未均达到预设的研究终点, 在后续研究中需要进一步探索。此外, 靶免联合治疗提供的更高抗肿瘤活性, 使得部分晚期或初始不可切除肝癌患者在治疗后出现肿瘤明显缩小甚至肿瘤降期, 从而可以获得根治性手术的机会, 在我们纳入的63名晚期肝癌患者使用TKI联合PD-1治疗后, 24%的不可切除患者获得手术切除机会, 手术患者的2年生存率高达95.8%, 极大改善了晚期肝癌的预后结局。

综上所述, 免疫联合抗血管生成、免疫联合靶向治疗等策略在肝细胞癌治疗中已展现出强大的协同效应, 成为提高治疗效果、延长生存期的关键方向。

3.2 肝内胆管癌联合治疗策略探索

肝内胆管癌作为第二大原发性肝脏恶性肿瘤, 其发病率呈逐年上升趋势, iCCA的早期诊断困难、恶性程度高。虽然可以采取手术、化疗、放疗、介入治疗、靶向和免疫治疗等多种治疗方式, 五年生存率仅为10%~23%。因此亟须开发新的治疗策略或者联合方案以改善iCCA患者预后。

3.2.1 传统化疗应答率不足

吉西他滨联合顺铂(GC方案)已被广泛应用于不可切除或转移性肝内胆管癌患者, ABC-02研究显示GC方案在中位OS和PFS方面均表现出较好的疗效(11.7个月和8个月)。其他化疗方案, 包括吉西他滨联合替吉奥(GS方案)和卡培他滨联合奥沙利铂(XELOX方案)也显示出不低于GC方案的疗效。因此, 化疗方案可作为不可切除iCCA患者转化治疗的基本方案。然而, 单纯化疗方案在延长生存期方面的作用仍有限, 近年来进一步探索了免疫治疗在肝内胆管癌中的应用, KEYNOTE158研究表明帕博利珠单抗治疗iCCA患者能够获得较好的临床疗效, 中位OS和PFS分别达到24.3个月和4.2个月, 特别是针对MSI-H/dMMR的晚期胆管癌患者, 据此NCCN指南推荐使用帕博利珠单抗作为iCCA二线及以上治疗药物。