2024年4月18日，FDA正式发布公告，要求当时已获FDA批准上市的6款CAR-T疗法更新其黑框警告，提醒患者和处方医生继发性T细胞恶性肿瘤的风险增加。
时隔7个月，FDA生物制品评估和研究中心 （CBER）主任 Peter Marks在接受采访时的态度却明显改变，表示FDA正在重新考虑这些严重的安全警告，并计划可能改变它们。这无疑给整个CAR-T赛道注入了一剂强心剂。细化要求，具体情况具体分析
此次 Peter Marks在接受采访时透露的这个喜讯，将影响到6款已获FDA批准的CAR-T疗法，分别为：6款CAR-T疗法中，BMS的Abecma和强生/传奇生物的Carvykti均靶向BCMA，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。其余四款靶向CD 19，用于治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤或急性淋巴细胞白血病等。
CAR-T黑框警告风波最早始于2023年7月。当时，FDA发布《（2023 年 7～9 月）FDA 不良事件报告系统识别的严重风险的潜在信号》，报告提到一些患者使用已获批上市的6款CAR-T产品治疗后发生继发性T淋巴细胞瘤的事件。
2023年11月，FDA发布公告明确指出其已收到接受靶向BCMA /CD19 CAR T疗法治疗的患者中出现T细胞恶性肿瘤的报告，且这种潜在风险具有严重的住院/死亡风险。并认为此风险适用于所有目前批准的CAR-T疗法。
因此，在今年1月，FDA就曾分别致信给6家CAR-T制造商，呼吁对其产品实施全类黑框警告，以反映继发性恶性肿瘤风险的增加。并在4月时发布正式公告，强调并推进各CAR-T产品标签中黑框警告信息的更新。
问题在于，既然已经确定使用这些CAR-T疗法有可能面临继发性T细胞恶性肿瘤风险，为何Peter Marks却表现出此事仍有转机的态度？
采访中，Peter Marks指出，“我们现在正在重新评估这些产品当前标签的必要性，接下来你可能会看到一些操作，比如我们将在某些情况下，删除警告，在某些情况下，添加警告或更改警告。”
从这句话来看，FDA对CAR-T疗法黑框警告的态度的确有所松动，但也并非意欲弃患者安全于不顾，而是将细化对CAR-T疗法黑框警告的要求，具体情况具体分析，对适当放宽的情况给予灵活处理，而对于需要严格监控的风险则持续保持高度警惕。风险低其实很低
事实上，FDA此前对CAR-T疗法的强硬态度的确引起了业界相关人士的不满，认为FDA有点反应过度。
因为根据FDA/业内进行的调查结果显示，使用CAR-T疗法治疗后继发T 淋巴细胞瘤的概率其实极低。
CAR-T疗法治疗肿瘤的基本逻辑是对患者T细胞进行基因改造，在其中嵌入新的基因，即CAR基因。CAR基因的嵌入使得T细胞能够表达一种特殊的蛋白质——嵌合抗原受体。这种受体能够特异性识别并结合肿瘤细胞表面的特定抗原，从而激活T细胞，使其能够更有效地杀伤肿瘤细胞。但问题在于，操作人员并不能百分百精准控制CAR基因的插入位置，而一旦CAR基因插入到抑癌基因中间，那么或将削弱T细胞自然防御自身癌变的能力，引发继发风险。
在FDA首次注意到这些CAR-T疗法的继发性T细胞肿瘤风险后，已安排多个研究小组启动相关调查。
宾夕法尼亚大学的一项研究发现，在接受CAR-T疗法治疗的449名患者中，有16名（3.6%）患者在中位10个月的随访中出现二次肿瘤，且其中只有一例是T细胞淋巴瘤。另一项在斯坦福进行的研究结果显示，在724名接受CAR-T治疗的患者，仅发现一例T细胞淋巴瘤，且该病例中未检测到编辑过的CAR基因。这些研究结果一方面表明继发性T细胞肿瘤的低发生率，另一方面也透露出一些患者的继发性T细胞肿瘤可能并不是由CAR-T治疗过程中引入的基因直接引起的。
为获得更详细的调查结果，纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究者们对18项临床试验和7项真实世界研究进行了荟萃分析和调查研究。结果显示，在所有研究中，接受 CAR T治疗的 5517名患者中，共发生 326 例二次肿瘤（5.8%）。且其中大多数（37%）为血液恶性肿瘤，只有5例为T细胞肿瘤（0.09%）。另外，3例有继发T细胞肿瘤的患者经CAR基因检测后发现，只有1例测试结果为阳性，
这项研究再次验证了继发性T细胞肿瘤在CAR-T治疗中的低发生率。小结
目前来看，国内CAR-T赛道的热度并未受黑框警告风波影响，甚至在多方政策和持续新突破的刺激下，入局者数量不减。此前，包括东北制药和华东医药都布局大手笔布局CAR-T疗法，引起业内广泛讨论。参考资料：
1.FDA官网
2.New Perspectives on the Risk of Secondary Cancers After CAR T-cell Therapy
点击下方“药渡“，关注更多精彩内容
“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇
