原创 | ALL病人的防弹车：首款CAR-T即将上路

今天FDA专家组以10:0的压倒优势支持诺华的CAR-T药物CTL019（tisagenlecleucel-T）用于青少年晚期B细胞急性淋巴性白血病（r/rALL）治疗。专家组从生产、疗效、安全性三个方面讨论Tis的风险收益比。其中疗效疑问最小，Tis在关键临床试验中三个月应答率为82%，6个月生存率89%，12个月生存率79%。Tis安全性和生产虽然极具挑战性但也不足以成为上市障碍。Tis有望成为首款上市CAR-T药物，FDA将在10月3日之前做出决定。

此前很少有人预测专家组会反对Tis上市，但是新药首先要保证do no (net) harm。r/rALL已有双特异抗体Blincyto和化疗药物Clolar上市，还有部分患者对一线疗法敏感，也不是完全没有选择。所以虽然Tis疗效非常显著也要权衡其毒性，以判断是否净结果优于其它已有疗法。神经毒性和细胞因子风暴（CRS）是最为严重的毒性。现在CRS在设备完备医院已经控制较好。虽然Tis没有病人因用药死亡，但Juno和Kite的CAR-T都发生过脑水肿死亡事件。今天专家也讨论了很多基因毒性，但这种长期毒性并不是病人最关心的问题。诺华将监测使用Tis患者不良反应15年。

质量可控性也是一个重要技术难点，专家组需要确认上市后与临床试验使用的CAR-T基本相同。虽然临床试验的CAR-T都是在美国生产，供应全球25个中心，但81名参与者中有5例因生产失败退出患者。诺华说现在从取血到回输只需22天，并保证病人不需等待。如果上市将有30-35个CAR-T生产中心。

Kite的Axi Cel也很有可能今年上市，PDUFA为11月29日。其CEO说他今天是诺华的拉拉队员，而不是竞争对手。Tis上市对整个CAR-T领域是个积极的进展，未来大家是竞争对手、更是整个CAR-T疗法的共同建设者。异体CAR-T 和实体瘤是CAR-T技术的两个近期扩展方向。今年一月Cellectis报道了两例应答分别为1年和1年半的异体CAR-T儿童白血病案例。实体瘤方面去年报道的一例针对IL13Rα2抗原的脑瘤CAR-T产生了7.5个月应答，今年ASCO报道了一些实体瘤如果预处理合适也会在一定安全窗口产生应答。

Tis虽然价格不会太低，但青少年ALL本身不多，而且多数可以治愈，Tis适用人群估计美国只有几百人。现在rrALL已有Blincyto的竞争，CD19 ADC也显示较好疗效，加上异体CAR-T技术也迅速成熟，所以Tis商业回报未必很高。去年诺华解散了其细胞疗法部门并裁员120人令有些人认为诺华对适应症狭窄的CAR-T失去了兴趣。

CAR-T是一类全新疗法，技术上与传统药物有很大区别。Tis有望成为首个活体药物，不仅不会象传统药物被代谢掉，还会在病人体内复制，一次给药可以延续很长时间。自体CAR-T是个体化疗法的极致，因为每个患者都使用自己的T细胞。CAR-T虽然不是修复变异基因，但因在体外改造T细胞的部分基因也算是基因疗法的一种。CAR-T的发现与青霉素、阿司匹林不同，更多依靠对先进科学技术的复杂整合和转化而不是运气，领军人物Carl June教授功不可没。Tis的上市将是制药史上一个里程碑事件。