谢沐风：以科学的溶出度方法“迎战”一致性评价和制剂国际化（美国与日本仿制药审评模式的碰撞与融合）

[作者]  谢沐风 望开鹏@CninMed

[声明]  本文为CninMed (医药制剂国际化) 特约专家观点文章，不代表官方立场。

2016年11月，CninMed(医药制剂国际化)收到谢沐风老师就本站转发的、中国大陆第一个ANDA首仿报道的求证邮件：

您的博客中有这样一篇文章-广东某药业制剂国际化产品线分析，其中有如下描述：“盐酸某某片：2013年7月申报首仿。盐酸某某是知名的口服抗血小板重磅炸弹药物，是该公司自主研发、自主注册的首个美国首仿药项目。项目于2009年启动，2011年到2013年的3年间，一共做了5次半BE（生物等效性）预试验和正式试验。最终于2013年5月顺利通过生物等效性试验，2013年7月成功向美国FDA递交首仿药ANDA，并于2014年5月收到FDA确认信。据介绍，这是该公司的第一个美国首仿ANDA，也是中国大陆第一个美国首仿ANDA。”

对此，本人深感诧异：一个规格为10mg、5mg的普通片剂，该公司竟然要付出“经过4年艰苦卓绝的研发、做了5次半BE试验”的代价才能通过正式BE实验？想必是制剂人员的水平太低劣了。难道该公司研发人员不知晓本人提倡多年的：“做好溶出、便可保证您BE试验1次性成功”的研发思路？

所以，此番冒昧去信询问，真相到底如何？

收到邮件后，CninMed (制药制剂国际化) 向知情人士证实并获知：

“盐酸某某属于BCS II 类，主药不稳定，体外易降解，体内血药检测为活性代谢物。体内变异系数大，诸多因素对生物利用度都产生影响。”

“该产品预BE试验2次，正式BE试验1次；2009年启动原料药研发，2011年正式全面启动制剂开发，制剂研发耗时2.5年，完成中国大陆第一个ANDA首仿。”

谢老师得知后欣喜称道：这就正常了！无论BCS几类，只要做好溶出，便可保证BE试验成功率大幅提升。我认识的制剂高手，几乎均是1次性通过BE试验的，当然前提是做好溶出。

鉴于时下正值我国医药行业关键变革期，一边是仿制药一致性评价全面开启，一边是中国医药制剂国际化成果初现，其中既有美国FDA的ANDA审批模式，也有《日本药品品质再评价工程》的成功经验供我们借鉴与参考，但两者既有冲突也有融合，使得部分同仁陷入焦灼与迷茫。为此，我们就体外溶出、生物等效性及临床疗效一致性三者关系，系统总结出以下10个观点，并与谢沐风老师进行了充分互动研讨……

[主要人员介绍]

谢沐风：业界知名学者、溶出度专家，硕士研究生毕业后已在上海市食品药品检验所工作18年，对行业“内情”极为了解；2003年8月~2004年2月赴日本厚生省国立医药品食品卫生研究所药品部（即日本中检所）进修学习，全面系统地学习了《日本药品品质再评价工程》。回国13年来，始终以“溶出一致后、生物等效性(BE)试验的失败率将极低”这一取回的“真经”致力于国产仿制药的品质提升。

望开鹏@CninMed：制剂国际化制剂研发新兵。业余着力于医药制剂国际化跟踪与传播。“制剂国际化”系列讨论参与人。（微信加281660433参与更多交流）

观点 1

望开鹏：单纯4条溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效性，多个溶出条件都匹配或许能提高BE通过率。

谢沐风：很多同仁片面理解本人提倡的“4条溶出曲线”理论，以为是固定的、泛泛的4条，其实不然。这些溶出曲线可遵循《日本指导原则》和借鉴日本药审中心（PMDA）网站任何1个仿制药品种申报材料中多条溶出曲线比较法测得（而非以《日本橙皮书》为准），如此便能找到最能代表原研制剂内在优良品质呈现于外在的那几条关键性溶出曲线。实际研发中只要把握住这几条曲线足以；反之，再多也无济于事。

观点 2

望开鹏：通过现行BE方案不完全能保证疗效稳定一致，因为试验只涵盖部分人群，也不要求血药曲线吻合。

谢沐风：是的，当BE试验受试者较为单一时（如以健康成年男性为主），其结论就会有局限性。

[补充案例1]

说明：仅从Cmax, AUC参数评价，受试制剂和参比制剂满足生物等效性标准，但受试制剂的半峰浓度维持时间比参比制剂短7.5小时(参比制剂32.7小时,受试制剂25.2小时)。

[补充案例2]

说明：仅从Cmax, AUC参数评价，受试制剂和参比制剂满足生物等效性标准。但两者Tmax不一样，若血药浓度快速达峰可能引起副作用，若达峰延迟可能会导致疗效不足。

[补充内容]  FDA修改部分复杂制剂BE试验要求

目前，FDA对很多复杂制剂开始修改BE试验的要求，如要求pAUC(partial AUC) 匹配，要求重复交叉设计BE试验, 要求受试制剂差异不能大于参比制剂的差异等，就是要求仿制制剂和参比制剂PK资料几乎吻合。有已经获批的仿药没满足新的BE要求已被要求退市。现在的趋势是越来越多的要求pAUC。这样就越来越需要仿制药制剂和原研药无限趋近了。

谢老师点评：倘若BE试验评判标准引入Tmax和T 1/2 两个参数，以上2个BE试验就是失败的。我国BE试验要求还是较低，导致仿制制剂的研发未能透彻，质量依然和原研药有差距；而日本PMDA就要求以上两个指标，即共4个指标。

观点 3

望开鹏：多条件体外溶出匹配同时也生物等效，可降低两者出现临床疗效差异的风险，也是质量和疗效一致性的要义。

谢沐风： 是的，1（溶出）+ 2（体内生物利用度）= 3（仿制药品质的最高境界：对于任何患者、临床疗效均与原研药一致，获得医生和患者的广泛认可与信赖）

[补充案例3]

说明：两种制剂在pH1.2条件下均能几乎完全溶出，在pH7.2条件下差异明显。胃酸缺乏患者对药物E的吸收显著降低。[ 摘自谢沐风“溶出一致≈临床疗效一致？解读《日本版橙皮书》”一文]

[补充内容]  美国FDA应对仿制药疗效不一致的措施

葛季声博士：BE是达到TE（therapeutic equivalence) 的一个手段，而且是一个有三十多年历史且经过各种理论支持、临床验证的手段。FDA各种文件都明确指出，PE（pharmaceutical equivalence，这其中就包括溶出曲线）和BE都是以达到TE为目地的。在现行FDA法规下，BE就是仿制药研发的终极目地。

有无BE通过而TE不达标的情况？肯定也有。但FDA还有两招对付方法，一是Citizen petition，一是BE rating，这两招就堵了BE试验有可能出现的TE漏洞。仿制药通过了BE，也被FDA批准上市，但如出现TE问题，有人Citizen petition抱怨(complain)，BE rating可能会被降为B类，意味着和原研不可临床互换，医生就不会再用了。这时仿制药厂家要么再补临床数据争取和RLD临床互换，要不改为505b(2)，要不就撤市。

谢老师点评：公民请愿书（Citizen petition）这一做法在美国也许可行，但在我国可行吗？况且药品作为特殊商品，患者的反馈是极度弱势的。

观点 4

望开鹏：溶出不一致，BE不一致，也有可能疗效一致。（即便不同剂型，不同药物也可以疗效相似，但这已经不属于仿制药的范畴了）

谢沐风：这是小概率事件。本人建议、不要花费时间和精力去讨论此类事件。

观点 5

望开鹏：对于体内不等效的产品，一定可以从体外找出差异。

谢沐风：是的、这一点极为重要！所以，早知今日、何必当初。

观点 6

望开鹏：对于高度重复的产品，要求体外溶出一致且BE通过，或许有利于提高门槛减少重复，筛选和原研差异小的优质仿制药产品。

谢沐风：本人倒觉得“此种做法颇有蛮不讲理提高门槛”之嫌疑：当原研制剂自身没有含金量时（如高溶解-高渗透的口服固体制剂），药审中心（CDE）批准几百家仿制药也是正常合理的（如日本药监局批准了近200家苯磺酸氨氯地平片仿制药），决不应为了控制仿制药家数，故意设置不必要的技术障碍：如明明可豁免BE试验的品种，强求企业浪费几百万人民币去实施；或是苛求杂质研究，导致企业间陷入走火入魔、毫无意义的“杂质军备竞赛”……

观点 7

望开鹏：对于BCS1或3类速释制剂，BE通过相对简单，做出多条曲线匹配理应相对容易。

谢沐风：这就是上述提及的品种，此类仿制制剂的研发可谓易如反掌，且此类是完全可豁免BE试验的品种，就不要再劳民伤财了。

观点 8

望开鹏：对于BCS2类速释制剂及多数缓控释制剂，有体内外相关性的产品，研究溶出一致利于提高BE通过的可能性。

谢沐风：“溶出一致有利于提高BE试验成功率”这是毋庸置疑的。在此进程中，本人建议无需关注API的BCS分类和体内外相关性，那都是纯理论化的“书本知识”，实际研发中颇为虚无缥缈。建议就关注：按照上述方法测得的参比制剂多条溶出曲线具体形状即可（BCS1类药物也有制成缓慢释放情形的原研药），因为日本专家设定的那几条溶出曲线已包含体内外相关性（请不要小看日本国家层面的专家水准）。因此，研发仿制制剂最直接、最便捷的方式就是先做好体外溶出一致性后再去做BE试验，这也是“通往罗马”最行之有效的坦途，因为“大道至简”；因为企业做药不是搞科研、做技术也不是做艺术！

观点 9

望开鹏：对于规避专利，更改释放机制，更换关键处方工艺的情况，需要根据药物的理化性质与药动资料，以溶出度研究作为参考，结合恰当设计的预BE推测体内外相关性，再结合溶出曲线与其他关键点做调整。

谢沐风：此时应在申报材料中开宗明义地阐明：鉴于必须规避专利、故只能开发与原研制剂制剂机理不一致的仿制制剂， 因此体外溶出行为不应强求一致 。此时，只能自行建立溶出度方法，并采用数次人体（预）BE试验验证所建立的溶出度方法是否科学有效和仿制药内在质量是否等同于原研药。此种情形的研发费用必然高企，这也正是美国FDA给予“强仿”6个月市场独占期的理由。

[补充内容]

针对缓控释制剂，制剂机理应一致；如不一致，则无法比较溶出曲线，此时只能采用N场、人体预BE实验来验证自我建立的体外何种释放度实验条件具有区分力和体内外相关性，当然研发费用将很高。日本药监局的作法是：希望仿制药企业“不要强仿（让原研企业赚钱、要体会到原研企业的不易，这样社会才和谐，呵呵~~）”，待专利期过后仿制时，制剂机理必须与原研药一致，此时体外溶出规定至少需比较9条曲线！ (摘自“谢沐风解读《日本药品品质再评价工程》官方报告”一文)

观点10

望开鹏：做好体外溶出度研究，仍然是仿制药研发最经济、最有效手段。溶出度研究结合制剂理化与药动资料分析，也是符合中国国情（BE资源紧张，花费不菲）的研发手段。减少人体BE试验也体现人文关怀。

谢沐风：是的，这才是最事半功倍、最科学合理、最具可操作性的“仿制药研发顶层设计路线图”。技术一定要实用，切忌花拳绣腿、纸上谈兵！

和谢沐风老师交流中，我们继续就相关疑问进行请教。

望开鹏：您文章中提到：日本在约20年前就已摒弃BCS分类和漏槽条件，盖因日本官方专家早就洞悉“API的渗透性和漏槽条件在仿制制剂研发进程的溶出度试验中没有任何实际应用价值”。姑且不提BCS分类是否有价值，据文献介绍，BCS分类是1995年Amidon教授系统阐述的概念。据做过日本产品注册的同仁透漏，日本也看BCS和漏槽条件。

谢沐风：从FDA颁布的BE试验豁免指导原则便可知晓，渗透性已无所谓，仅需关注难溶性；即只要解决了溶出，渗透性根本无需考虑（尤分子量500以下的药物更是如此），所以日本在1998年就已上升至5大类药物：难溶性药物制剂、肠溶制剂、缓控释制剂、pH值依赖型制剂、治疗窗狭窄药物制剂，并在《指导原则》中分门别类地制定了如何循序渐进测得这些类原研制剂多条特征溶出曲线方法。

按照漏槽条件去推导确立的溶出度试验条件肯定不具区分力 ，采用该实验条件去剖析原研制剂就会得到非正确的溶出曲线，导致其后的仿制制剂研发和比较均误入歧途。

望开鹏：渗透性已无所谓，这似乎超出个人的理解。您能对此做进一步阐述吗？

谢沐风：看来您是没有听过我讲课，呵呵~~。很多官方文件和文献早已阐明这一点。例如，美国FDA在1997年颁布的《口服速释制剂体外溶出度试验指导原则》中就指出：药物进入血液循环有以下三因素决定：（1）主成分从药片中释放出来（决定性），（2）主成分在生理环境下的释放与溶解（决定性），（3）主成分在胃肠道的渗透性（非决定性）。由于药物在体内的血药浓度变化与主成分的溶出速率密切相关，所以体外溶出度试验可很大程度上模拟与预测药物在体内的吸收行为。但前提是：所建立的溶出度试验条件一定要有针对性和区分力；若试验条件有误（如欧美国家公开的很多溶出度试验条件)，就会造成"比歪、比偏"的错误结果。

[原文补充]

Drug absorption from a solid dosage form after oral administration depends on the release of the drug substance from the drug product, the dissolution or solubilization of the drug under physiological conditions, and the permeability across the gastrointestinal tract. Because of the critical nature of the first two of these steps, in vitro dissolution may be relevant to the prediction of in vivo performance.

望开鹏：和日本要求溶出行为一致有所不同的是，美国ANDA研发中，在开展生物等效性（BE）研究之前，不是必须要完成多条溶出曲线的比较，申报时会包含多条溶出曲线对比，但并不要求f2必须大于50。

谢沐风：FDA公布的溶出度试验条件仅有1个介质，且很多都不具区分力；此条件下的溶出行为一致性对于制剂人员而言，可谓轻而易举，但毫无意义，其后的BE试验极有可能失败。

FDA确实不强求研究多条体外溶出一致；即便研究、也不强求f2因子大于50，只要体内生物利用度一致即可。但为提高BE试验成功率，做好溶出又是一条必由之路，这是众人皆知的准绳。除非贵公司是土豪，任凭研发人员恣意挥霍、无数次尝试BE试验。这种情形在中国会存在吗？除非您的专业领导是一个不懂药剂、不懂研发的非专业人士，呵呵~~。日本苛求溶出行为一致性，不仅是为提高BE试验成功率，还有尽可能提高仿制药在任何患者体内生物利用度均与原研药一致的目的。

望开鹏：您多次提到，因为溶出一致，生物等效性试验就几近没有失败的。这个论点，似乎是反对呼声最高的。

谢沐风：这些质疑的同仁均是未能参照上述方法准确测得最能代表原研制剂优良品质呈现于外在的关键性溶出曲线。只要准确测得，我保证成功率在90%以上。如怀疑该数值，请参阅本人翻译的日本专家文献和询问日本仿制药企业、目前BE试验1次性成功率如何、为什么？

望开鹏：姑且不说两者有时并无必然性，实际不符合这个说法的案例也很多。

谢沐风： 不要泛泛而谈、请拿出具体案例……、我们来分析。在下渴望实战！

望开鹏：有人认为这是一种，在先看了生物等效结果，再看溶出结果而做出的结论。而不是只有溶出数据匹配的情况下，推测出的BE成功的概率。

谢沐风：都是一些断章取义的凭空想象。

望开鹏：我们注意到，日本橙皮书也有同一品种收载了2套溶出曲线，这一般是什么原因？

谢沐风：这就是本人所讲的 “ 溶出是BE试验充分非必要条件”

， 即允许体外溶出行为不一致，只要体内生物利用度一致即可。

望开鹏：有网友反馈，测定目前市场流通的某些日本原研药溶出曲线与《橙皮书》收载的溶出曲线不一致，这是为何？

谢沐风：我已回复了该位网友。结论：按照“日本比较法”、其实两者的体外溶出行为是一致的，只是肉眼看、好像不一致。即使真的不一致，也很正常，以实测样品数据为准，因为《橙皮书》中的测定可能已是多年前的了，这些年参比制剂也在不断完善中。同时，患者服用的、是现在的药物，而非多年前被测定的参比制剂。