11月25日，Cassava Sciences宣布Simufilam治疗轻度至中度阿尔茨海默病（AD）的III期ReThink-ALZ研究未达到预先指定的双重主要终点以及次要终点和探索性生物标志物终点。Simufilam是一款靶向错构的细丝蛋白A（FLNA）的口服小分子药物。FLNA本是细胞内正常存在的一种支架蛋白，β淀粉样蛋白（Aβ）的毒性形式Aβ42可诱导其结构发生改变，而错构的FLNA可以促进Aβ42-α7乙酰胆碱受体（Aβ42-α7nAChR）信号通路和Aβ42-Toll样受体4（Aβ42-TLR4）信号通路的激活，导致磷酸化tau蛋白和炎症因子产生。因此，FLNA与Aβ蛋白、tau蛋白被认为是导致AD的三大元凶。Simufilam可与错构的FLNA结合，恢复其正常结构和功能，阻止病变FLNA激活Aβ42-α7nAChR信号通路和Aβ42-TLR4信号通路，从而减少神经退行性病变和神经炎症的发生。Simufilam是目前AD领域仅有的一款FLNA靶向药物。
受此消息影响，Cassava Sciences的股价当日下跌了84%。
ReThink-ALZ研究是一项在美国、加拿大和澳大利亚进行的随机、双盲、安慰剂对照临床试验（n=804），评估了Simufilam（100mg，每日2次）对比安慰剂治疗轻度至中度AD患者的安全性和有效性。研究的主要终点是①第52周患者的认知功能（通过AD评定量表-认知功能子量表（ADAS-Cog12）评分评估）和②第52周患者的日常生活能力（通过AD协作研究-日常生活能力量表（ADCS-ADL）评分评估）相比于基线的变化。次要终点包括AD综合评定量表（iADRS）评分、神经精神科问卷（NPI）分数和简易精神状态量表（MMSE）评分、临床痴呆评定量表总和（CDR-SB）分数和Zarit照顾者负担量表（ZBI）评分相比于基线的变化。
该研究还包括一个大约有100例AD患者参与的药代动力学和血浆生物标志物子研究，其终点是①血浆磷酸化tau181水平和/或磷酸化tau217水平和神经丝轻链水平相比于基线的变化和②生物标志物SavaDx的血浆水平相比于基线的变化。结果显示，相比于安慰剂组，Simufilam组患者的ADAS-Cog12评分（+2.8分 vs +3.2分，Δ=-0.39分，P=0.43）和ADCS-ADL评分（-3.3分 vs -3.8分，Δ=0.51分，P=0.40）并未显著改善。安全性方面，Simufilam组和安慰剂组发生不良事件（AE）的比例分别为71.2%和67.6%，发生治疗相关不良事件（TRAE）的比例分别为17.0%和12.3%，发生严重不良事件（SAE）的比例分别为13.0%和9.0%。Cassava Sciences将继续审查所有数据并评估后续开发工作，ReThink-ALZ研究的详细数据将在近期举行的医学会议上公布。Cassava Sciences总裁兼首席执行官Rick Barry说：“对于患有这种疾病的患者及其家人以及一直在寻找新治疗方案的医生来说，这样的结果是令人失望的。尽管我们采取了谨慎的措施招募轻度至中度AD患者，但安慰剂组的认知功能丧失情况不如既往AD研究中的安慰剂组那么明显。我们正在努力分析背后的原因。这样的结果会影响我们的另一项III期研究（ReFocus-ALZ）。鉴于今天报告的结果，我们做出了终止Refocus-ALZ研究的艰难决定。我们打算在未来报告ReThink-ALZ研究的完整52周数据以及Refocus-ALZ研究已经获得的76周数据。我们还将终止开放标签扩展研究。”Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.
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