美国FDA-CDER下属的仿制药办公室于2006年下半年推出了《2个仿制药研发模板(原料药+制剂)》,其中“关于如何科学客观、准确理性地制订杂质控制策略”给出了极为明确的数据案例,详细如下:
【解读】
(1) 首先采用笼统法(主成分自身对照法或液相归一化法)测定仿制药中杂质B含量,结果等于或大于原料药鉴定限0.10%,故需鉴定结构式(否则无需),结果为与原研药共有的合成工艺杂质,随后改为准确法重新计算含量。
(2) 杂质A含量在制剂货架期内不断增加,首先超过了制剂鉴定限,接着又超过了制剂质控限,故需知晓结构式、并改用准确法测定含量。
仿制药中杂质测定结果汇总和质量标准限度值制订依据解析
【解读】
(1) 仿制药中杂质B含量虽是原研药的10倍,但小于原料药质控限。遵循《ICH指导原则》“只要笼统法测得含量结果在鉴定限以下和准确法测得含量结果在质控限以下,该杂质就不会在临床上有任何安全性问题”的原则,故该多于完全可行,无需再降低含量,这也符合“药物经济学”理念。
(2) 仿制药中杂质A含量虽然大于原研药,但由于该杂质是主成分活性代谢产物、在临床上无任何安全性问题,故依然可行。
(3) 对于其他杂质的控制策略、文中不再赘述,请读者参阅本人在《中国医药工业杂志》2015年第8期上发表的“对美国FDA 推荐的两个仿制药研发模板(原料药+ 制剂)解读与点评——暨如何科学客观、准确理性地制订杂质控制策略和质量标准”一文。
(4) 关于“原研制剂中个别杂质含量为何如此之低”的疑惑,本人做了调研,原因如下:
①有些外商在我国采购原料药时(发达国家早已不做原料药、仅做制剂了),当多家原料药厂和化工厂均能达到其提出的质量要求时不再压价,而是采用“谁杂质低谁中标”的原则;
②有些外商对杂质提出过分要求,但会给出正常收购价的数倍价格以保证企业利润,目的是为今后制剂中的杂质留出“发挥空间”,盖因“面粉成本对于面包利润而言微不足道”。所以,当我们明白这些缘由后切勿东施效颦、照猫画虎。
总之,该两模板是FDA专家特意根据仿制药杂质可能存在的各种情形编撰而成,其目的就是让众人在进行仿制药杂质研究时按图索骥、做到客观理性。