【这个可以有！】仿制药杂质含量比原研药多、只要在限度内

业界始终有这样一种看法：杂质含量越小、数量越少，质量就越好，因为这些表现均会减少临床上的不良反应。在该理念的驱使下，仿制药研发时均会遇到一种决策两难的情形：对于与原研药共有的杂质（主要为合成工艺杂质和主成分降解杂质），仿制药中的含量一定不得大于原研药吗？

目前的普遍认知是：一定要不大于。经溯源，这主要是基于业内“裁判员”—— 药品审评中心(CDE)的“价值取向”，即“唯低是取”。此言不虚、从2016年7月9-10日举办的“同写意第46期论坛 —— 在研化药品种何去何从”上的1个公众投票结果便可看出：

三位回答者均是CDE内工作多年的资深审评员（现均已离职），应具发言权，这些人都坦诚“CDE对杂质要求过度”。

再举一例：CDE网站2012年12月29日发布的“卡培他滨片剂审评概述”中有这样一段描述：三家仿制药企的工艺研究和验证比较全面，达到或接近生产规模 （把握住了“制剂核心是工业药剂学”，但接近一词颇有“文字游戏”的味道）； 质量控制研究比较全面，方法的筛选与验证比较充分，申报的注册标准与最新版的国外药典收载的同品种标准及相关指导原则一致，质量与进口原研发厂的产品基本一致 （又是“文字游戏”，何谓“基本”？呵呵~~）， 有一家企业的产品纯度甚至优于进口原研发厂产品 （典型的“以杂质含量多寡来论英雄和评等级”的判断标准）。

本人深谙：该专业认知的形成非一朝一夕，从CDE近10年来发布的指导原则/电子刊物和举办的全国性讲习班内容几乎全是杂质研究便可一览无余。

众所周知：为达到以上技术要求，企业必将花费大量资金与时间，因为杂质含量与成本息息相关，但该付出对临床而言没有价值，因为只要含量在限度内的杂质、就不会带来任何安全性问题，故多寡毫无意义。详述如下：

文中有这样一句话：杂质的界定是获得和评估一些数值的过程，这些数 值用于建立安全阈值（水平），单个的或某些已明确的杂质含量在这个阈值水平下可确保生物安全性【英文：Qualificationis the process of acquiring and evaluating data that establishes the biologicalsafety of an individual impurity or a given impurity profile at the level(s) specified.】。

该阐述明确：用准确法计算（杂质对照品外标法或主成分+校正因子自身对照法）某杂质含量时，只要小于界定限（也称定量限或质控限，即0.15%），临床上就没有安全性问题。该理念引申为：如某（降解）杂质在各国药典中均规定2.5%限度，那就可以认为只要含量在该限度值以下，该杂质在临床上就不会有安全性问题，故多寡无所谓。

在此，本人斗胆献言CDE内各位审评老师，一定要静心阅读《ICH指导原则》，当感觉《中文译文》中某些观点阐述不清、难以理解时，切勿主观臆断、凭空想象，一定要找来英文或日文原版深刻体会、领悟内涵，随后掌控好评审尺度，如此才能做到“专业认知在内部统一后一致对外”，而不是凭借个人理解去审核企业报来的资料，如此岂不“千人千面、杂乱无章”，最终导致企业界无所适从、不知所措。怪不得、论坛上常有网友抱怨、“个别审评老师对杂质的苛求比ICH还ICH”，这也正是以上论坛主持人设置的问卷中有该问题的原因所在。

美国FDA-CDER下属的仿制药办公室于2006年下半年推出了《2个仿制药研发模板（原料药+制剂）》，其中“关于如何科学客观、准确理性地制订杂质控制策略”给出了极为明确的数据案例，详细如下：

【解读】

(1)   首先采用笼统法（主成分自身对照法或液相归一化法）测定仿制药中杂质B含量，结果等于或大于原料药鉴定限0.10%，故需鉴定结构式（否则无需），结果为与原研药共有的合成工艺杂质，随后改为准确法重新计算含量。

(2)   杂质A含量在制剂货架期内不断增加，首先超过了制剂鉴定限，接着又超过了制剂质控限，故需知晓结构式、并改用准确法测定含量。

仿制药中杂质测定结果汇总和质量标准限度值制订依据解析

【解读】

(1) 仿制药中杂质B含量虽是原研药的10倍，但小于原料药质控限。 遵循《ICH指导原则》“只要笼统法测得含量结果在鉴定限以下和准确法测得含量结果在质控限以下，该杂质就不会在临床上有任何安全性问题”的原则，故该多于完全可行，无需再降低含量， 这也符合“药物经济学”理念。

(2)   仿制药中杂质A含量虽然大于原研药，但由于该杂质是主成分活性代谢产物、在临床上无任何安全性问题，故依然可行。

(3)   对于其他杂质的控制策略、文中不再赘述，请读者参阅本人在《中国医药工业杂志》 2015年第8期上发表的 “对美国FDA 推荐的两个仿制药研发模板(原料药+ 制剂)解读与点评——暨如何科学客观、准确理性地制订杂质控制策略和质量标准”一文。

(4)   关于“原研制剂中个别杂质含量为何如此之低”的疑惑， 本人做了调研，原因如下：

①有些外商在我国采购原料药时（发达国家早已不做原料药、仅做制剂了），当多家原料药厂和化工厂均能达到其提出的质量要求时不再压价，而是采用“谁杂质低谁中标”的原则；

②有些外商对杂质提出过分要求，但会给出正常收购价的数倍价格以保证企业利润，目的是为今后制剂中的杂质留出“发挥空间”，盖因 “面粉成本对于面包利润而言微不足道”。 所以，当我们明白这些缘由后切勿东施效颦、照猫画虎。

总之，该两模板是FDA专家特意根据仿制药杂质可能存在的各种情形编撰而成，其目的就是让众人在进行仿制药杂质研究时按图索骥、做到客观理性。

【原文】

【译文】

质量标准中设定的限度值，不仅是为了有效性和安全性，还具有安全域含义。即只要在限度值以内，临床上就不会存在有效性和安全性问题，也就是说：在质量标准限度值以内的“质量评级”是徒有虚表、华而不实的行为。

2.1 对众人在杂质方面关于仿制药品质存在疑惑甚至批判的回应

采用液相法测定仿制药中杂质和降解产物的文章多如牛毛，其中部分学者提出“仿制药中杂质含量多于原研药，所以质量不一致、有问题”的诘问：国家药监局怎么会批准，并允许这样的仿制药存在于市场呢？

经过调研：所有这些案例均是“杂质含量小于既有质量标准或指导原则限度值”，因我们评审部门坚持认为：只要含量在限度以内的杂质、临床上就不会有任何安全性问题，故“多寡无所谓、评级无意义”。事实上、这些杂质含量高于原研药的仿制药并未在临床上表现出任何多于原研药的不良反应，仅凭借这一点，我们便可下结论：“那些依靠杂质含量多寡来批判仿制药质量、来给药品质量分层定级”的观点是片面和错误的。

【解读】

日本具备完善的临床评价体系，故政府层面的专家言论 “这些杂质含量高于原研药的仿制药并未在临床上表现出任何多于原研药的不良反应” 是完全有根有据的。

综上所述，杂质含量并非越小越好，只要符合限度值即可； 倘若陷入以上理念的误区、企业间必将展开“杂质军备竞赛”、使得成本无限增加，但对临床而言却无意义，相反造成劳民伤财、舍本逐末的后果。

引申至“原料药中特有杂质的控制策略”。由于合成工艺不同，仿制药中往往会出现原研药中不具备的特有杂质，这十分正常。一类为合成工艺杂质，这类杂质在未来制剂生产和贮藏中不会增加，故限度值的拟定参照ICH原料药鉴定限或质控限 即可 （只是“两限”测定法不同而已）。另一类杂质为仿制制剂中的特有降解杂质，盖因制剂人员水平较低，导致仿制制剂中不仅有与原研制剂相同的降解杂质，还存在特有降解杂质。此时，该杂质限度值依然参照ICH制剂鉴定限或质控限即可。因为这些“限度值”，均是ICH专家在总结大量临床数据和经数理统计后确定的安全阈值。我国作为原料药生产国和仿制制剂大国，完全没必要再“自我加码、严以律己”。

希望借助此文，为行业正确理解杂质研究与质控尺度抛砖引玉、纲举目张，从而让已经 举步维艰 、甚至是“奄奄一息”的药企将有限资金用到有效性研究上（暨“仿制药质量与疗效一致性评价工作”），以帮助和促进企业界研制和持续生产出有效性与原研药匹敌的仿制药。

最后，引用国家局毕局长 2016