美国ANDA申报中参照药品RLD与RS的确定与运用解析

2017年1月，美国FDA发布了题为“Referencing Approved Drug Products in ANDA Submissions”（ANDA申报的参照药品）的新指南草案，在原RLD概念的基础上引入了RS概念，并重新区分了RLD与RS的使用。通常情况下，若NDA产品是RLD并且仍在市场销售，那么问题就很直接。然而，若NDA产品可获得性差（比如撤市，销售短缺，或可用量太少）以至于ANDA开发不便，或者ANDA申请者提出其他要求，则情况变得复杂。考虑到这些情形，FDA在指南草案中对各种ANDA申请情况下如何确定或选择参照药品RLD与RS做了细致的阐述。在本文中，药聚CninMed就该指南草案进行简要解析并结合相关案例给予直观说明。

美国FDA新药申请主要分为3种形式：分别为505(b)(1), 505(b)(2) 以及505(j)。其中505(b)(1) 和505(b)(2) 被称为新药申请（NDA），505(j)则被称为简略新药申请（ANDA）即仿制药申请。

请愿性ANDA(Petitioned ANDA)是一种特殊的ANDA申报形式，主要适用于对参照药品有一些改变时的ANDA申请路径。通常申请ANDA的药品，其活性成分、剂型、规格、给药途径、适应症必须与RLD相同。若拟申请ANDA的药品与RLD存在不同，如改变剂型、给药途径、规格或复方制剂中不会引起安全性或有效性问题的成分，可以选择“适用性请愿”(Suitability Petition) ANDA申请。ANDA申请者需要先向FDA提交“公民请愿书”（Citizen Petition）进行适用性请愿。[“公民请愿书”的内容和形式，请参照联邦法规21 CFR 10.25(a) & 10.30]。获得FDA批准性回复信后，才可以引用原请愿和回复信中的确定的参照药品提交ANDA申请。如果FDA否定了请愿申请，企业可以与CDER相应部门沟通，考虑对否定的内容提交复议，或考虑转为505(b)途径(NDA)进行申报。

法规规定FDA有90天的时间回应这类请愿。但实际上申请人可能需要数月甚至数年才能得到最终结论，而且在请愿获得批准之前不能提交ANDA。适用性请愿ANDA也许更适用于小的改变，一些改变像给药途径的变化从未获得过批准；其它改变如改变复方制剂某一个成分极少获得批准；像胶囊改为片剂这样的剂型变化，如果两个产品生物等效并且没有引发安全性或有效性问题，通常可能获得批准。

已批准药品，是指所有被FDA批准的药品，包括NDA新药, ANDA仿制药，OTC非处方药等。已批准药品包括所有上市药品和已终止药品（非安全性和有效性原因），但不包括因安全性或有效性原因而撤市的药品。已批准药品收录在“已批准药品目录”即橙皮书（Orange Book）中，橙皮书包括“上市药品目录”和“已终止药品目录”。正在上市的药品收录在“上市药品目录”中；药品由于安全性或有效性原因撤市的，会直接从橙皮书中删除。

已批准药品由于非安性或有效性原因而撤市的，会移动到“已终止药品目录”中。“已终止药品目录”还包括已批准但从未上市药品、已停止销售药品、仅用于军事的药品。另外，已被FDA批准但不在美国商业分销渠道的药品，如仅供出口的药品，也列在橙皮书“已终止药品目录”中。

参比制剂是指作为ANDA申报中参照的FDA指定的已批准药物。收录在橙皮书中根据505(c)批准的药品均有资格被选做参比制剂。通常，FDA选择以505(b)(1) 程序批准的原创新药作为RLD, 因为它们有完整的安全性与有效性数据，完整的说明书信息。理论上，FDA不会选择和原创新药的活性成分、剂型、给药途径及剂量规格一致的505(b)(2)改良新药作为RLD。但是为了提高药品可及性，引入仿制药竞争机制（特别是因改变适应症批准的505(b)(2)改良药），FDA也会根据需要指定相应505(b)(2)新药为新增RLD。

RLD可以是“上市药品目录”中原研药品，也可以是“已终止药品目录”中的原研药品。为避免药品短缺，FDA接受以非安性或有效性原因而撤市药品为RLD的ANDA申请。

参比制剂一旦选定，就需要以该RLD为基准进行仿制。如果ANDA申请者希望更换RLD, 需要先撤回以原RLD为参比的ANDA申请，再重新提交以新RLD为参比的ANDA申请。

对于请愿性ANDA，RLD则是已批准的适用性请愿中指定的参比制剂。

若原研药品因安全性或有效性原因而撤市，将直接从橙皮书中删除，不能继续作为RLD。FDA会停止批准以该药品为RLD的ANDA申请。对于以该药品为RLD的已批准ANDA, FDA会考虑要求ANDA药品自愿性撤市。

由于仿制药需要证明和RLD具有生物等效性，对照标准制剂被定义为“寻求ANDA的批准必须在所需的体内生物等效性研究中使用的对照药品”。RLD若有多个规格，一般FDA指定最大剂量规格为RS进行生物等效性研究，其他规格可以通过体外研究（如溶出度对比）获得BE豁免。若证明在高规格下进行BE有安全问题，则可用其他规格进行BE试验。对于每一个品种如何做BE，基本上FDA都有相对应的BE Guidance作为指导方案。

通常是RS是RLD, 但在有些情况下（如RLD已经退市），RS可以不是RLD。这时，一般会从和已撤市RLD等效的ANDA药品中重新选择RS。如果某个品种的仿制药生产厂家不止一个（多个厂家生产），一般选择市场销售量最大的ANDA产品为RS。同时也会考虑，候选对照标准制剂的ANDA尽可能包括RLD对应的所有规格，尤其应该包括用于生物等效性试验的剂量规格。

RS的唯一目的是和ANDA制剂对照进行生物等效性试验来确认体内生物等效性。而除此之外，拟申报仿制药的其它所有方面的等效必须是和RLD比较。即使FDA重新指定RS, ANDA制剂仍然需要和RLD而非RS做药学对比，包括产品本身，处方与辅料，与其他特征等，并需要和RLD保持相同的产品说明书信息（除开允许有差异的部分）。[例外情况中，请愿性ANDA允许产品说明书和RLD有差别。]

从2017年开始，FDA新版橙皮书将RLD和RS分别标注。在网页版橙皮书中，分别有“RLD”栏和“RS”进行标注。在打印版橙皮书中，RLD使用符号“+”标注， RS使用符号“!”标注，方便使用者查询确认。

示例1 GSK公司拉莫三嗪片（Lamictal, NDA202241）包括25、50、100、150、200、250 mg共6个规格均被指定为RLD，25 mg被指定为RS。其中共50、250 mg停止上市（非安全及有效性原因），这两个规格仍然保留为RLD。

示例2 Jazz公司氯氮平口腔崩解片（Fazaclo ODT, NDA021580）包括12.5、25、50、100、150、200 mg共6个规格。100 mg被指定为RS。其中50 mg列入“已终止药品目录”但未明确撤市原因，未保留为RLD，其他5个上市规格都为RLD。

1. 若FDA未指定RLD, ANDA申请者需要提出“书面咨询””（Controlled Correspondence）要求FDA指定RLD。 [2017财年，90%的“书面咨询”会在自提交日起2个月内得到FDA回复。]

   
   

2. 若某产品FDA未指定RLD, 有原研产品已列入“已终止药品目录”且未明确撤市原因，ANDA申请者可提交“公民请愿书”请求FDA将该药品指定为参比制剂，同时明确原研产品不是因为安全性与有效性问题撤市。

示例3 礼来公司的头孢克洛缓释片(Cefaclor CD，NDA050673)有375与500 mg两个规格，原研产品已经列入“已终止药品目录”但撤市原因未说明，未保留RLD。Teva公司的500 mg规格仿制药被指定为RS。故橙皮书暂时没有指定头孢克洛缓释片的RLD。若需要仿制该产品，需要要求FDA指定参比制剂。

如FDA已经指定RLD，但申请人希望仿制橙皮书中收载但并未制定为参比制剂的药品，如未被指定为RLD的NDA新药，甚至特殊情况下也有企业希望以仿制药作为参比制剂。此类情况下，申请者需通过公民请愿程序提出申请。需要先提交“公民请愿书”请求FDA将该药品也指定为参比制剂，作为新增参比制剂（Additional RLD）。当请愿被批准时，此药品就可以作为相应药物品种下的新增参比制剂，请愿申请人可以引用该新增参比制剂申报仿制药。

示例4 FDA橙皮书已指定CORDENPHARMA的卡铂静脉输注液（Paraplatin, NDA020452）为RLD，但该产品已经列入“已终止药品目录”，且已经明确非安全及有效性原因。FDA同时指定PHARMACHEMIE BV公司的ANDA产品作为RS。齐鲁制药于2017年4月向FDA提交“公民请愿书”, 请求FDA将PHARMACHEMIE BV公司的卡铂静脉输注液(50mg/5ml, 150mg/15ml, 450mg/45ml及600mg/60ml, EQ 10mg/ml，ANDA077269）为新增RLD, 作为齐鲁制药ANDA申请的仿制参比。

示例5 盐酸维拉帕米注射液（2.5mg/mL, 5mg/2mL and 10mg/4mL）有两个NDA产品，分别是ISOPTIN与CALAN, 目前都被列入“已终止药品目录”，其中ISOPTIN（NDA018485）被指定为RLD。印度Aurobindo公司拟定以CALAN（NDA019038）为仿制目标申请盐酸维拉帕米注射液2.5mg/mL的ANDA。并于2017年4月向FDA提交“公民请愿书”，请求FDA：（1）明确CALAN( NDA019038)不是因为安全性与有效性问题撤市；（2）指定CALAN( NDA019038) 为参比制剂。

如果原研RLD被列入“已终止药品目录”，但FDA尚未明确说明撤市原因。ANDA申请者在提交ANDA申请的同时，必须向FDA提交“公民请愿书”，请求FDA明确是否因安全安或有效性的原因撤市。

示例6 诺华公司盐酸哌甲酯缓释胶囊 (Ritalin La, NDA021284)共5个规格都指定为RLD且都不是RS, 其中60mg已终止上市，且未明确说明撤市原因。Abhai公司拟开发该产品仿制药，并于2017年4月向FDA提交“公民请愿书”，请求FDA明确60 mg不是因为安全性与有效性问题撤市。