美国ANDA申报中参照药品RLD与RS的确定与运用解析

2017年1月，美国FDA发布了题为“Referencing Approved Drug Products in ANDA Submissions”（ANDA申报的参照药品）的新指南草案，在原RLD概念的基础上引入了RS概念，并重新区分了RLD与RS的使用。通常情况下，若NDA产品是RLD并且仍在市场销售，那么问题就很直接。然而，若NDA产品可获得性差（比如撤市，销售短缺，或可用量太少）以至于ANDA开发不便，或者ANDA申请者提出其他要求，则情况变得复杂。考虑到这些情形，FDA在指南草案中对各种ANDA申请情况下如何确定或选择参照药品RLD与RS做了细致的阐述。在本文中，药聚CninMed就该指南草案进行简要解析并结合相关案例给予直观说明。

美国FDA新药申请主要分为3种形式：分别为505(b)(1), 505(b)(2) 以及505(j)。其中505(b)(1) 和505(b)(2) 被称为新药申请（NDA），505(j)则被称为简略新药申请（ANDA）即仿制药申请。

请愿性ANDA(Petitioned ANDA)是一种特殊的ANDA申报形式，主要适用于对参照药品有一些改变时的ANDA申请路径。通常申请ANDA的药品，其活性成分、剂型、规格、给药途径、适应症必须与RLD相同。若拟申请ANDA的药品与RLD存在不同，如改变剂型、给药途径、规格或复方制剂中不会引起安全性或有效性问题的成分，可以选择“适用性请愿”(Suitability Petition) ANDA申请。ANDA申请者需要先向FDA提交“公民请愿书”（Citizen Petition）进行适用性请愿。[“公民请愿书”的内容和形式，请参照联邦法规21 CFR 10.25(a) & 10.30]。获得FDA批准性回复信后，才可以引用原请愿和回复信中的确定的参照药品提交ANDA申请。如果FDA否定了请愿申请，企业可以与CDER相应部门沟通，考虑对否定的内容提交复议，或考虑转为505(b)途径(NDA)进行申报。

法规规定FDA有90天的时间回应这类请愿。但实际上申请人可能需要数月甚至数年才能得到最终结论，而且在请愿获得批准之前不能提交ANDA。适用性请愿ANDA也许更适用于小的改变，一些改变像给药途径的变化从未获得过批准；其它改变如改变复方制剂某一个成分极少获得批准；像胶囊改为片剂这样的剂型变化，如果两个产品生物等效并且没有引发安全性或有效性问题，通常可能获得批准。

已批准药品，是指所有被FDA批准的药品，包括NDA新药, ANDA仿制药，OTC非处方药等。已批准药品包括所有上市药品和已终止药品（非安全性和有效性原因），但不包括因安全性或有效性原因而撤市的药品。已批准药品收录在“已批准药品目录”即橙皮书（Orange Book）中，橙皮书包括“上市药品目录”和“已终止药品目录”。正在上市的药品收录在“上市药品目录”中；药品由于安全性或有效性原因撤市的，会直接从橙皮书中删除。

已批准药品由于非安性或有效性原因而撤市的，会移动到“已终止药品目录”中。“已终止药品目录”还包括已批准但从未上市药品、已停止销售药品、仅用于军事的药品。另外，已被FDA批准但不在美国商业分销渠道的药品，如仅供出口的药品，也列在橙皮书“已终止药品目录”中。

参比制剂是指作为ANDA申报中参照的FDA指定的已批准药物。收录在橙皮书中根据505(c)批准的药品均有资格被选做参比制剂。通常，FDA选择以505(b)(1) 程序批准的原创新药作为RLD, 因为它们有完整的安全性与有效性数据，完整的说明书信息。理论上，FDA不会选择和原创新药的活性成分、剂型、给药途径及剂量规格一致的505(b)(2)改良新药作为RLD。但是为了提高药品可及性，引入仿制药竞争机制（特别是因改变适应症批准的505(b)(2)改良药），FDA也会根据需要指定相应505(b)(2)新药为新增RLD。

RLD可以是“上市药品目录”中原研药品，也可以是“已终止药品目录”中的原研药品。为避免药品短缺，FDA接受以非安性或有效性原因而撤市药品为RLD的ANDA申请。

参比制剂一旦选定，就需要以该RLD为基准进行仿制。如果ANDA申请者希望更换RLD, 需要先撤回以原RLD为参比的ANDA申请，再重新提交以新RLD为参比的ANDA申请。

对于请愿性ANDA，RLD则是已批准的适用性请愿中指定的参比制剂。

若原研药品因安全性或有效性原因而撤市，将直接从橙皮书中删除，不能继续作为RLD。FDA会停止批准以该药品为RLD的ANDA申请。对于以该药品为RLD的已批准ANDA, FDA会考虑要求ANDA药品自愿性撤市。

由于仿制药需要证明和RLD具有生物等效性，对照标准制剂被定义为“寻求ANDA的批准必须在所需的体内生物等效性研究中使用的对照药品”。RLD若有多个规格，一般FDA指定最大剂量规格为RS进行生物等效性研究，其他规格可以通过体外研究（如溶出度对比）获得BE豁免。若证明在高规格下进行BE有安全问题，则可用其他规格进行BE试验。对于每一个品种如何做BE，基本上FDA都有相对应的BE Guidance作为指导方案。

通常是RS是RLD, 但在有些情况下（如RLD已经退市），RS可以不是RLD。这时，一般会从和已撤市RLD等效的ANDA药品中重新选择RS。如果某个品种的仿制药生产厂家不止一个（多个厂家生产），一般选择市场销售量最大的ANDA产品为RS。同时也会考虑，候选对照标准制剂的ANDA尽可能包括RLD对应的所有规格，尤其应该包括用于生物等效性试验的剂量规格。

RS的唯一目的是和ANDA制剂对照进行生物等效性试验来确认体内生物等效性。而除此之外，拟申报仿制药的其它所有方面的等效必须是和RLD比较。即使FDA重新指定RS, ANDA制剂仍然需要和RLD而非RS做药学对比，包括产品本身，处方与辅料，与其他特征等，并需要和RLD保持相同的产品说明书信息（除开允许有差异的部分）。[例外情况中，请愿性ANDA允许产品说明书和RLD有差别。] 

从2017年开始，FDA新版橙皮书将RLD和RS分别标注。在网页版橙皮书中，分别有“RLD”栏和“RS”进行标注。在打印版橙皮书中，RLD使用符号“+”标注， RS使用符号“!”标注，方便使用者查询确认。

示例1 GSK公司拉莫三嗪片（Lamictal, NDA202241）包括25、50、100、150、200、250 mg共6个规格均被指定为RLD，25 mg被指定为RS。其中共50、250 mg停止上市（非安全及有效性原因），这两个规格仍然保留为RLD。

示例2 Jazz公司氯氮平口腔崩解片（Fazaclo ODT, NDA021580）包括12.5、25、50、100、150、200 mg共6个规格。100 mg被指定为RS。其中50 mg列入“已终止药品目录”但未明确撤市原因，未保留为RLD，其他5个上市规格都为RLD。

1. 若FDA未指定RLD, ANDA申请者需要提出“书面咨询””（Controlled Correspondence）要求FDA指定RLD。 [2017财年，90%的“书面咨询”会在自提交日起2个月内得到FDA回复。]

   
   

2.  若某产品FDA未指定RLD, 有原研产品已列入“已终止药品目录”且未明确撤市原因，ANDA申请者可提交“公民请愿书”请求FDA将该药品指定为参比制剂，同时明确原研产品不是因为安全性与有效性问题撤市。

示例3 礼来公司的头孢克洛缓释片(Cefaclor CD，NDA050673)有375与500 mg两个规格，原研产品已经列入“已终止药品目录”但撤市原因未说明，未保留RLD。Teva公司的500 mg规格仿制药被指定为RS。故橙皮书暂时没有指定头孢克洛缓释片的RLD。若需要仿制该产品，需要要求FDA指定参比制剂。

如FDA已经指定RLD，但申请人希望仿制橙皮书中收载但并未制定为参比制剂的药品，如未被指定为RLD的NDA新药，甚至特殊情况下也有企业希望以仿制药作为参比制剂。此类情况下，申请者需通过公民请愿程序提出申请。需要先提交“公民请愿书”请求FDA将该药品也指定为参比制剂，作为新增参比制剂（Additional RLD）。当请愿被批准时，此药品就可以作为相应药物品种下的新增参比制剂，请愿申请人可以引用该新增参比制剂申报仿制药。

示例4 FDA橙皮书已指定CORDENPHARMA的卡铂静脉输注液（Paraplatin, NDA020452）为RLD，但该产品已经列入“已终止药品目录”，且已经明确非安全及有效性原因。FDA同时指定PHARMACHEMIE BV公司的ANDA产品作为RS。齐鲁制药于2017年4月向FDA提交“公民请愿书”, 请求FDA将PHARMACHEMIE BV公司的卡铂静脉输注液(50mg/5ml, 150mg/15ml, 450mg/45ml及600mg/60ml, EQ 10mg/ml，ANDA077269）为新增RLD, 作为齐鲁制药ANDA申请的仿制参比。

示例5 盐酸维拉帕米注射液（2.5mg/mL, 5mg/2mL and 10mg/4mL）有两个NDA产品，分别是ISOPTIN与CALAN, 目前都被列入“已终止药品目录”，其中ISOPTIN（NDA018485）被指定为RLD。印度Aurobindo公司拟定以CALAN（NDA019038）为仿制目标申请盐酸维拉帕米注射液2.5mg/mL的ANDA。并于2017年4月向FDA提交“公民请愿书”，请求FDA：（1）明确CALAN( NDA019038)不是因为安全性与有效性问题撤市；（2）指定CALAN( NDA019038) 为参比制剂。

如果原研RLD被列入“已终止药品目录”，但FDA尚未明确说明撤市原因。ANDA申请者在提交ANDA申请的同时，必须向FDA提交“公民请愿书”，请求FDA明确是否因安全安或有效性的原因撤市。

示例6 诺华公司盐酸哌甲酯缓释胶囊 (Ritalin La, NDA021284)共5个规格都指定为RLD且都不是RS, 其中60mg已终止上市，且未明确说明撤市原因。Abhai公司拟开发该产品仿制药，并于2017年4月向FDA提交“公民请愿书”，请求FDA明确60 mg不是因为安全性与有效性问题撤市。

若申请人决定按照适用性请愿途径进行ANDA申请，申请人需先递交“公民请愿书”进行适用性请愿，获得FDA批准性回复信后，才可以引用原请愿和回复信中的参照药品提交ANDA申请。递交ANDA时要附FDA批准过的适用性请愿,否则ANDA会被拒收。ANDA申请的RLD必须是请愿中确认的参比制剂。RS也为该参比制剂。

但是，如果在请愿批准之后且ANDA未批准之前，一旦有和请愿ANDA改变相同的NDA或请愿性ANDA获得批准，则该请愿ANDA中批准的RLD以及该适用性请愿不能继续有效。已获批准的药品将会成为参照药品，ANDA申请人需要以已获批准NDA或已获批请愿ANDA所用RLD为参比制剂重新提交ANDA申请。

如果申请人想要仿制一个已被批准的请愿性ANDA，RLD仍然是第一个请愿性ANDA（First Petitioned ANDA）请愿中确认的RLD, 即同一个RLD。但第一个请愿性ANDA可以作为RS。

a. 通常情况下，RLD的最大规格被指定为RS。

通常RLD包含各个剂量规格，其中最大规格被指定为RS，其他规格只是RLD不是RS。BE试验用RS进行，其他规格可采用体外试验证明等效而获得BE豁免。

b. 某些情况下，RLD高规格不是RS, 中间规格或低规格被指定为RS。

示例7 奥氮平因为副作用大，以及处于安全性的考虑，FDA没有选大规格而是选5mg作为RS。如礼来奥氮平片(Zyprexa, NDA020592)有2.5、5、7.5、10、15、20 mg共6个规格都为RLD, 其中中间规格5mg为RS。再如礼来的奥氮平口腔崩解片(Zyprexa Zydis, NDA201186)有5、10、15、20 mg共4个规格都为RLD, 其中最低规格5mg为RS。

c. 某些情况下，同一个产品有一个以上的规格被指定为RS。

某些情况下，同一个品种有不只一个规格被指定为RLD。

示例8 GSK公司拉莫三嗪缓释片（Lamictal XR, NDA022115）包括25、50、100、200、250、300mg共6个规格都为RLD, 其中有两个中间规格50及200 mg都被指定为RS。

通常RS都是RLD。若RLD原研制剂由于非安全、有效问题而停止上市，该原研制剂被移到橙皮书“已终止药品目录”中，通常仍为RLD。FDA考虑从与该RLD等效的仿制药中指定RS。一般选择销售量最大仿制药的为RS，但也遵循考虑其他因素，如该仿制药的剂量规格相对RLD剂量规格应比较完整，同时该仿制药应该包含RS这个规格。一旦FDA选定了新的RS，即使原先的RS（如已撤市RLD）恢复上市，新RS通常也会保持不变。

示例9 礼来的头孢克洛胶囊 (Cefaclor，NDA050521) 已停止上市（非安全及有效性原因），其两个规格250，500 mg仍然保留为RLD。 Hikma公司的头孢克洛胶囊仿制药(ANDA065350) 500 mg规格则被指定为RS。

若橙皮书“上市药品目录”中找不到RS, 如FDA没有指定RS，或原RS已撤市但FDA未指定新的RS时, ANDA申请者可以向FDA提交“书面咨询”要求指定RS。

尽管FDA已经指定RS，ANDA申请者若认为其他药品比指定的RS更适合作为RS，可以向FDA提出适用性请愿。

示例10 Clover公司氨基己酸片(Amicar，NDA015197)包含1000及500 mg两个规格，分别在1982年、2004年获得批准，都被指定为RLD，其中1000 mg规格被指定为RS。1000 mg片剂没有仿制药被批准，500 mg片剂仅有一家仿制药被批准。1000 mg片剂虽然还在上市产品目录中但实际没有市场供应，500mg片剂是美国市场唯一在供货的规格。根据氨基乙酸片BE指导原则，需要使用1000 mg 规格进行空腹与餐后试验。Menn Law Firm公司计划开发该产品仿制药，显然无法获取1000 mg片剂进行生物等效性试验。Menn Law Firm公司认为500 mg规格为更适合作为RS，并于2017年4月向FDA提交“公民请愿书”，申请将Amicar片500 mg规格指定为RS, 便于进行生物等效性试验。

有时，尽管橙皮书显示RS还处于上市状态，但市场上可购买产品数量有限，或者无法购买到时, 或者实际处于停产状态。潜在的ANDA申请者难以获取足够数量对照标准制剂用于生物等效性试验及相关研究时，可向FDA提交“公民请愿书”，请求FDA指定新的RS。FDA基于此类情形，会考虑选择新的对照标准制剂。 

示例11 阿昔洛韦胶囊200 mg原研产品为Zovirax(NDA018828)，FDA指定其为RLD及RS, FDA网站显示仍为上市状态。以岭药业在开发该ANDA产品过程中,该RLD/RS从2016年8月起超过半年，出现数量短缺而购买不畅。同时以岭药业了解到，目前7个仿制厂家中有3个仿制药厂家可以供应阿昔洛韦胶囊200mg。为此以岭药业于2017年3月向FDA提交“公民请愿书”，请求FDA从这3个仿制药品中重新选择RS，从而开展生物等效性研究。

示例12 GSK公司的盐酸雷尼替丁片处方药（Zantac, NDA018703）包括150和300 mg两个规格，都指定为RLD, 其中300 mg为RS，目前网站显示为上市状态。印度VKT Pharma计划开发盐酸雷尼替丁片处方药ANDA，发现原研产品过去4个月一直处于短缺状态，并确认其不再生产销售。为此VKT Pharma于2017年5月向FDA提交“公民请愿书”，请求FDA更换该处方药的RLD与RS。

企业在ANDA中引用的参照药品必须是这个请愿中的参照药品。RS也为该参比制剂。

如果申请人想要仿制一个已被批准的请愿性ANDA，RLD仍然是第一个请愿性ANDA请愿中确认的RLD, 即同一个RLD。但第一个请愿性ANDA可以作为RS。

ANDA申请中，仿制药的需要与RLD有相同的活性成份、剂型、用法用量、规格、说明书等。产品、辅料、标签等信息必须和RLD比较，而不是和RS比较。同时，ANDA申请者应依据RLD按要求做专利与市场独占权的相关声明。FDA指定的RS仅用于做体内BE研究时的对照。

由于新指南草案的对RLD和RS的重新定义，FDA发现，已批准的ANDA或正在申请的ANDA中，均出现错误选择参照药品的情况，申请人可以根据实际情况重新选择，完成相关研究，递交补充资料进行修改。

如果申请者在ANDA开发过程中，指定的RLD发生变化，导致产品研发所用的RLD和FDA后来指定的RLD不一样，申请人若不愿重新开发，可以尝试提交请愿申请，要求FDA增加一个RLD。

在申报资料中FDA 356h表以及1.12.11部分仍需填写的是RLD的信息。如果FDA指定的RS与RLD不同，那么在与BE研究相关的部分如2.7.1，5.2 和5.3.1部分提供RS的信息，同时在1.12.11部分增加RS的信息（此处的1.12.11中仍需包含RLD的信息）。

当申请人错误地将RS填写为FDA 365h表或其它地方的RLD时，申请人可以为待批准ANDA提交增补或对已获批ANDA提交补充申请进行RLD信息更正。FDA将这种错误视为文件有关的缺陷，而不是RLD本身的变更。

特别指出，对于ANDA申请人只打算仿制多个规格中除RS之外的一个或几个规格时，或者其他规格不满足BE豁免要求时，该指南草案对此类情形RS的确定或选择流程并没明确说明。

另外，对于仿制制剂的尺寸和外观确定，旧的指导原则也许需要一定更新，尤其是RLD已经撤市而无法获得的情况下，尺寸外观和RS及相应其他规格比较更为可行。

关于RLD以及RS确认或选择的问题，申请人都可以向FDA咨询。

 [参考材料]

Draft Guidance for Industry: Referencing Approved Drug Products in ANDA Submissions. FDA CDER, 2017.

说明：本文为药聚（Hi-Drug）旗下医药制剂国际化（CninMed）整理，授权并联合同写意平台发布。文中内容不准确之处请读者参考相关文件原文。文中案例只代表文章写作时的情况，若发生更新请读者自行核对。本文未经授权不得转载，欢迎转发。欢迎加微信281660433指正交流。

致谢：以岭药业研究院陈洪博士对本文给予宝贵修改意见。

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