来源：药渡
撰文：幻目 编辑：维他命
基因治疗领域的进展，为肿瘤、阿尔兹海默症等疾病的治疗提供了一些新的解决方案，近期药渡发布过CGT疗法方面的进展，可作为拓展：
对于传统疗法束手无策的罕见遗传疾病，基因治疗同样也开辟了新的治疗路径。通过基因替代、基因编辑及基因修饰等创新策略，促使人体基因正常表达，以达到治疗效果。基因治疗药物为众多曾被传统疗法束缚的罕见遗传病治疗领域带来了前所未有的希望。本文总结了4种罕见遗传疾病近年来获批的基因治疗药物，以供读者参考。脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种罕见的遗传性疾病，由SMN1基因突变引起，导致运动神经元进行性退化，最终导致肌肉无力和萎缩。在SMA类型中，I型最为严重，通常致命。2019年5月，FDA批准Zolgensma（Onasemnogene
Abeparvovec）用于2岁以下I型SMA儿科患者的治疗。Zolgensma将正常表达SMN蛋白的转基因装载在AAV9病毒载体中，并且对转基因进行了改良，提高它生成SMN蛋白的能力。患者接受一次治疗之后，能够在细胞中长期表达SMN蛋白，从而达到“治愈性”效果。长期随访研究数据显示在给药后7.5年，那些在出现SMA症状后接受治疗的儿童保持了原先拥有的所有运动能力。图1. Zolgensma作用机制示意图，来源：药渡数据
Zolgensma为I型SMA提供了一种有前途的治疗方法。然而，它的价格很高，每位患者为420至660万美元。另一种被批准的SMA治疗方法是Spinraza（Nusinersen），2016年12月，在FDA获批。随后的2019年2月，正式获得NMPA批准，成为中国首个治疗SMA的药物。Spinraza靶向SMN2 hnRNA上的内含子7，调节选择性剪接以增加外显子7在最终加工的RNA中的含量，从而在中枢神经系统中产生更高水平的功能性SMN蛋白。Spinraza适用于儿童和成人SMA患者。不过Spinraza在国外的治疗费用相当昂贵，定价12.5万美元/针，首年需要6次注射，治疗费用为75万美元，第二年的费用降低一半至37.5万美元。
变异型转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTRv）是一种常染色体显性遗传性疾病，它是由甲状腺素运载蛋白（TTR）基因突变引起的，由于TTR蛋白原纤维的异常积累，导致多种器官中淀粉样蛋白沉积引起的进行性和致命性疾病。Patisiran（Onpattro）是一种封装在脂质纳米颗粒中的小干扰RNA (siRNA)，可靶向突变型和野生型TTR，并导致血清和组织沉积物中的TTR蛋白显著减少。于2018 年获得FDA批准，并于2019年获得欧盟批准。Patisiran通过静脉输注给药，推荐剂量为0.3mg/kg，每三周一次。在临床试验中，Patisiran显示出神经病变进展的显著减少和生活质量的改善。Patisiran的价格为34.5万美元/2mg/mL。
2022年，FDA批准Alnylam公司款新的siRNA疗法——Amvuttra（vutrisiran），用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病。Amvuttra是一种双链小干扰RNA（siRNA），靶向突变型和野生型转甲状腺素蛋白（TTR）信使RNA（mRNA），Alnylam利用其增强稳定化学GalNAc偶联递送平台设计，增加了该疗法的效力和代谢稳定性。该疗法以每三个月25mg的剂量皮下注射一次，改善了多发性神经病的体征和症状，超过50%的患者病情得到了逆转或停止。
2023年12月，阿斯利康和Ionis Pharmaceuticals联合开发的反义寡核苷酸（ASO）疗法Wainua（eplontersen）获批上市，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白（TTR）介导的淀粉样变性的多发性神经病（ATTRv-PN）。
Eplontersen为一款一月一次，可由患者自行皮下注射的在研反义寡核苷酸药物，其采用的反义寡核苷酸配体偶联（LICA）技术，可以将ASO药物与细胞表面特定受体结合的配体分子偶联在一起。LICA技术能有效地将ASO选择性递送到表达这些受体的细胞中。Eplontersen可用以抑制TTR蛋白的生产，从而治疗遗传性与非遗传性的淀粉样变性多发性神经病。在85周内，eplontersen持续阻止神经病变疾病进展，并改善患者的生活质量。
SCD是一种遗传性血红蛋白病，因编码成人血红蛋白β-珠蛋白亚基的HBB基因突变导致镰状血红蛋白（α2β2）的产生。镰状血红蛋白在低氧浓度下聚合，导致红细胞呈镰状、坚硬而脆弱，引起微血管闭塞、溶血和炎症。2023年， Casgevy被英国药品和医疗保健产品监管局（MHRA）和FDA批准用于治疗SCD。Casgevy是一款自体、体外规律成簇的间隔短回文重复（CRISPR/Cas9）基因编辑疗法产品，旨在利用CRISPR/Cas9在体外通过电穿孔方式编辑患者自身的造血干细胞CD34+和祖细胞（hHSPC），使红细胞中产生高水平的胎儿血红蛋白（HbF）。
图2. Casgevy作用机制示意图，来源：药渡数据
通过Casgevy治疗，可有效提高HbF水平，减少或消除SCD患者的严重血管闭塞性危象（VOC）症状，同时减少镰刀型细胞贫血病患者的疼痛。此外，还可以减少输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者的输血需求。目前Casgevy在美国每位患者的定价为220万美元。另一种治疗SCD药物是Lyfgenia，它是一种用于治疗SCD的慢病毒载体（基因传递载体）基因修饰的基因疗法，其目的是将改良形式的β-珠蛋白基因（βA-T87Q珠蛋白基因）的功能拷贝添加到患者自身的造血干细胞（HSCs）中。一旦患者具有βA-T87Q珠蛋白的基因，他们的红细胞可以产生能够抵抗血红细胞镰刀化的血红蛋白（HbAT87Q），从而降低镰状血红蛋白（HbS）的比例，减少镰状红细胞、溶血和其他并发症。图3. Lyfgenia作用机制示意图，来源：药渡数据2023年12月，FDA批准LYFGENIA适用于12岁以上镰状细胞病患者和有血管闭塞事件史的患者。Lyfgenia的价格达到了310万美元/人。B型血友病是一种由于凝血因子Ⅸ缺陷，导致凝血障碍而引起的出血性疾病。2022年11月，FDA宣布批准了世界第一款针对B型血友病的一次性基因疗法——Hemgenix，用于治疗18岁及以上的成人患者。Hemgenix是一种基于腺相关病毒AAV5载体的基因疗法，通过静脉给药后，AAV5载体将凝血因子IX Padua变体基因，递送到患者肝脏并持续表达凝血因子IX，产生比正常高出5-8倍活性的凝血因子IX，不但能够长久地发挥凝血功能，而且还可以在更低的表达水平完成正常凝血功能，实现对B型血友病患者一次用药、终生治疗。该药物每位患者定价为350万美元。图4. Hemgenix作用机制示意图，来源：药渡数据2024年4月，FDA批准辉瑞基因疗法Beqvez上市，用于治疗18岁或以上中重度至重度血友病B成人患者。Beqvez是一种创新的基因疗法，含有生物工程化的腺相关病毒（AAV）衣壳和凝血因子Ⅸ（FIX）基因的高活性变体，旨在使患者的身体能够通过一次性治疗产生自体的FIX蛋白。图5. Beqvez作用机制示意图，来源：药渡数据
国内药企在基因治疗、小核酸等创新疗法上布局颇多，且多从罕见病入手。如国内首个用于治疗输血依赖型β地中海贫血基因编辑疗法ET-01（博雅辑因），首个针对转甲状腺素蛋白淀粉样变性体内基因编辑疗法ART001（锐正基因）已在CDE获批临床。2024年7月24日，信念医药宣布，其BBM-H901注射液新药上市申请（NDA）已获国家药监局（NMPA）受理，用于治疗血友病B这一罕见病。这也成为国内首个递交NDA的基因疗法。药渡文章传送门：国内首款！信念医药基因疗法申报上市，血友病进入基因治疗时代。
然而，国内多数罕见病治疗存在空白，希望国产基因治疗药物能尽快上市，解决儿童、疾病进展不可逆的罕见病患者迫切的治疗需求。
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