脊椎动物的体内共存着丰富的微生物，包括细菌、原生动物、真菌和病毒，这些微生物共同构成复杂的微生物群。宿主与微生物群在长期共同进化中，建立了复杂的互作机制，其中代谢网络是其中的核心纽带之一
【1】
。
胆汁酸
（
BAs
）
代谢是“宿主-微生物群”互作的典型代表。胆汁酸作为核激素受体FXR的配体，参与了糖脂代谢调节，在维持脊椎动物的生理稳态中起着关键作用
【2】
。
胆汁酸的合成始于肝脏，在胆汁酸-辅酶A
（CoA）
-氨基酸N-酰基转移酶
（
BAAT
）
的作用下，与牛磺酸或甘氨酸结合形成结合胆汁酸。这些结合胆汁酸通过胆道系统分泌至肠道后，与微生物发生多种化学修饰反应，包括脱羟基、氧化及去共轭
（deconjugate）
，最终生成游离胆汁酸。这些游离胆汁酸可被高效吸收并运输回肝脏，完成胆汁酸的循环利用
【2】
。
尽管结合胆汁酸在激活FXR方面的作用可以忽略不计，但游离胆汁酸则是强效的FXR激动剂，通过负向调控机制抑制了胆汁酸的生成，形成了一个精确控制胆汁酸水平的宿主-微生物负反馈回路
【3】
。然而，为了适应代谢需求的快速动态变化，
生物系统是否存在一种能够正向调节胆汁酸生成的机制或分子？
这种潜在的胆汁酸合成的正向调节机制不仅可能平衡负反馈回路，还可能为阐明胆汁酸代谢网络的适应性调控提供重要支撑。
近日，康奈尔大学
Frank C. Schroeder
和
David Artis
等合作在
Nature
杂志发表了题为
Host metabolism balances microbial regulation of bile acid signalling
的研究文章，发现
宿主合成的胆汁酸-甲基半胱胺（BA–MCY）结合物通过拮抗FXR，能够促进胆汁酸合成并改善高胆固醇血症。BA–MCY存在于人类血清中，其生成受微生物群和饮食的调控，在平衡宿主与微生物群介导的胆汁酸代谢中发挥了关键作用
。
通过对无菌小鼠和常规无特定病原菌
（SPF）
小鼠的非靶向代谢组学分析，
作者鉴定出一种新的微生物群依赖性的胆汁酸衍生物——
BA–MCYs
。这些化合物包含甲基半胱胺
（MCY）
基团，共鉴定出18种不同的代谢物。研究显示，
BA–MCYs的水平受游离胆汁酸影响，在无菌小鼠中的丰度显著降低
。而通过人类粪菌移植或高纤维饮食干预，可以显著提高游离胆汁酸及BA–MCYs的丰度。
在研究BA–MCYs的产生过程中，作者发现，这些代谢物通过宿主特异性途径生成，但与BA–牛磺酸结合途径独立，且主要在肠道中由游离胆汁酸合成。虽然其丰度受微生物群的显著影响，但生成过程本身并不依赖微生物，而
肠道和胆汁酸重吸收在BA–MCY生成中发挥了关键作用。
此外，BA–MCYs合成的关键在于一种名为VNN1的宿主酶。VNN1不仅能够水解泛硫胺，还可高效生成BA–MCY的前体。缺失VNN1的小鼠
（Vnn1⁻/⁻）
中，BA–MCYs水平显著下降，而其前体代谢物却大量积累，表明
BA–MCY的生成主要由肠道中的VNN1酶介导，且以BA–泛硫胺结合物为直接前体
。
牛磺酸和甘氨酸BA结合物在肠道中会被微生物胆盐水解酶
（BSHs）
高效去共轭，生成游离胆汁酸
【4】
。作者因此分析了BA–MCY是否也能够被微生物去共轭，发现
表达BSH基因的肠道菌株能够调节BA–MCY结合物的去共轭过程，但效率低于其对牛磺酸结合物的影响；在无菌或抑制肠道微生物的情况下，BA–MCY结合物主要通过宿主代谢生成氧化衍生物
。
此外，研究还揭示了BA–MCY与FXR信号调控的关系。通过评估BA–MCY结合物的功能，作者发现
BA–MCY结合物
（如CDCA–MCY、CA–MCY和βMCA–MCY）
能够拮抗FXR的激活作用，而游离胆汁酸则主要表现为激动剂功能
。这种功能上的互补性为胆汁酸代谢的正负调控提供了平衡机制。实验进一步证实，
BA–MCY通过拮抗肠道FXR，促进了肝脏胆汁酸合成并改善高胆固醇饮食小鼠的脂质代谢失衡
。
综上所述，本研究发现
由宿主依赖于VNN1酶生成的胆汁酸-甲基半胱胺（BA–MCY）结合物作为FXR拮抗剂，与微生物来源的游离胆汁酸功能相反，平衡了宿主与微生物群对胆汁酸代谢的调控
。
这一发现为理解胆汁酸代谢网络的复杂调控机制提供了重要线索，并为治疗高胆固醇血症等代谢相关疾病开辟了新路径。
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08379-9
制版人：十一
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