人体微生物群中由细菌、古菌、病毒和真核生物组成的复杂而动态的微生物群落，其丰度和多样性各不相同。微生物与人类共同进化，形成了共生关系，在人体生理学的正常运作中发挥着关键作用。人体微生物组的遗传含量是宿主的 100 倍。微生物的数量相当于人体内所有细胞的数量，其总质量约为 200 克。微生物组有助于人类的代谢功能，保护人体免受病原体的侵害，并在免疫系统的正常发育中发挥重要作用。
宏基因组学+单细胞组学
5 + 心血管疾病
在过去十年中，人们对人类微生物组及其在促进心血管疾病中的潜在作用进行了大量研究。随着高通量技术和多组学分析的出现，微生物群、它们的“活动场所”和宿主之间复杂而动态的关系逐渐被阐明。微生物组的组成、分布、功能或代谢活动的变化（称为菌群失调）与各种心血管疾病相关病症有关，包括动脉粥样硬化、高血压、心力衰竭和2型糖尿病。有越来越多的报道称，口腔微生物组破坏会促进心血管炎症和心血管疾病，这一发现得到了越来越多的流行病学研究、系统评价以及基础科学和临床研究证据的支持。
这次小编给大家分享一篇
2023年
发表在
Nature Reviews Cardiology
期刊（IF=41.7分）的一篇综述，题目为“
The oral microbiome in the pathophysiology of cardiovascular disease
”。这篇综述阐述了口腔微生物群与心血管疾病（特别是冠状动脉疾病、中风、外周动脉疾病、心力衰竭、感染性心内膜炎和风湿性心脏病）之间的联系，讨论了口腔菌群失调导致心血管疾病发病的各种机制以及预防和治疗的潜在策略。
图 1 动脉粥样硬化性心血管疾病的发展和进展。
动脉粥样硬化的发展始于个体易感性的结合，由遗传因素驱动，例如单基因疾病（例如家族性高胆固醇血症）会升高血浆低密度脂蛋白水平，以及更复杂的多基因现象，以及心血管风险因素（例如血浆胆固醇水平升高、高血压、糖尿病、吸烟、男性和炎症标志物）。这些因素导致内皮细胞完整但渗漏和功能失调，循环脂蛋白通过内皮细胞渗出到内皮下空间，在那里它们被修饰并变得具有细胞毒性和炎症性。最终，内皮细胞表达粘附分子并募集单核细胞和T细胞。局部免疫机制因细胞内脂质积聚而变得不堪重负，导致细胞死亡，随后导致细胞外脂质积聚。坏死组织传播免疫反应会导致形成不稳定、坏死、富含脂质的核心和易破裂的纤维帽，其特征是动脉粥样硬化斑块。纤维斑块中的缺陷使血栓核心暴露于循环血液，从而驱动血小板活化和聚集以及凝血级联。血栓可能会阻塞动脉本身或脱落并导致下游血栓形成、组织缺血，最终导致广泛的组织坏死。
图 2 口腔菌群失调在动脉粥样硬化性心血管疾病的发病机制中的作用。
在牙周炎的背景下，口腔菌群失调通过多种机制导致动脉粥样硬化，并最终导致动脉粥样硬化性心血管疾病。
a)迁移。
局部炎症导致局部牙周血管通透性增加，使口腔细菌进入全身循环，在那里接种动脉粥样硬化斑块并加剧炎症过程。
b)细胞因子释放。
慢性局部炎症导致促炎分子持续释放到全身循环中，导致内皮功能障碍、氧化应激增加和动脉粥样硬化病变中的巨噬细胞积聚。
c)分子模拟。
口腔细菌抗原可以具有与某些宿主蛋白相同的结构部分，这些蛋白可被幼稚 T 细胞识别。然后，激活的 T 细胞刺激自身反应性 B 细胞的激活和增殖。这些 B 细胞释放的自身抗体与动脉粥样硬化斑块中的宿主蛋白结合，导致单核细胞浸润。
这种交叉反应性免疫反应针对血管中的组织。
d)毒素释放。
渗漏的牙周血管允许细菌毒素进入全身循环，导致粘附因子表达增加、宿主蛋白瓜氨酸化和脂质过氧化增加，所有这些都是促动脉粥样硬化的。
e)异常的脂质谱。
慢性口腔炎症与脂质谱异常和动脉粥样硬化性心血管疾病风险增加有关，通过几种假定的机制：感染引起的脂质异常、细胞因子介导的作用、脂多糖 (LPS) 诱导的脂蛋白代谢异常和脂多糖诱导的低密度脂蛋白氧化修饰。
图 3 口腔菌群失调在心力衰竭发病机制中的作用。
a)慢性、低水平炎症。
细胞因子和趋化因子负荷增加，进入可渗透的局部血管。当这些循环免疫调节分子到达心脏时，它们可以作用于子宫肌层中的心脏成纤维细胞，刺激不受控制的心脏纤维化并导致心力衰竭进展。
b)脂多糖 (LPS)。
革兰氏阴性菌细胞壁中脂多糖负荷增加，通过 TLR4 依赖的巨噬细胞激活、NF-κB相关转录因子的募集、促炎细胞因子增加和泛素蛋白酶体途径的持续刺激，诱导失调的全身性炎症。
c)口腔细菌易位至肠道。
口腔细菌的移位与肠道菌群失调和肠道膜通透性改变一起，诱发代谢性内毒血症，并导致糖尿病和动脉粥样硬化。在心力衰竭的情况下，恶性循环开始，心输出量受损导致肠道水肿和微循环受损，从而导致肠道缺血、进一步的细菌移位和心脏功能恶化。
图 4 口腔菌群失调在感染性心内膜炎发病机制中的作用。
a)牙周病导致菌群失调和绿色链球菌 (VGS) 负担增加，导致细菌通过渗漏的内皮进入血液，而牙周手术（如洁牙、刷牙和拔牙）会促进细菌通过渗漏的内皮进入血液。
心脏瓣膜内皮反复暴露于绿色链球菌会导致瓣膜增厚、血小板活化、纤维蛋白沉积和形成称为血栓性心内膜炎的无菌病变。
b)无菌病变通过三个重要步骤被感染。
①绿色链球菌表面成分和受体（如纤连蛋白结合蛋白、葡聚糖和磷壁酸）促进细菌粘附到无菌病变并在心脏瓣膜上形成细菌微菌落。
②绿色链球菌表达粘附素 B，粘附素 B 与循环血小板上的未知配体结合，促进细菌血小板聚集相关蛋白 (PAAP) 与血小板 α2β1 整合素相互作用，激活血小板并驱动血小板聚集。
③最后，活性血小板脱颗粒并释放α颗粒和血栓素，它们共同增加纤维蛋白原和凝血因子V和因子VII的产生。随后凝血级联的刺激会驱动凝血酶的激活，凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，在细菌微菌落上形成沉积物，形成独特的屏障，使生物膜能够逃避宿主的免疫监视和抗菌防御机制。
图
5
口腔菌群失调在风湿性心脏病
(RHD)
发病机制中的作用
a)经典理论。
该理论将链球菌性咽炎与风湿性心脏病特有的瓣膜炎症的病理机制联系起来。
①A 组链球菌 (GAS) 属对咽上皮的粘附、侵袭和感染。
②分子模拟理论和胶原理论：抗原呈递细胞 (APC) 识别自身免疫原性表位。
③分子模拟理论和胶原理论：APC 介导的自身反应性 T 细胞的激活。
④自身反应性 B 细胞的激活产生针对α-螺旋卷曲蛋白 (AHCCP) 的自身抗体（分子模拟理论）或针对胶原蛋白 IV 型 CB3 区的自身抗体（胶原理论）。
⑤ 分子模拟理论认为，自身抗体与瓣膜纤维层和海绵层瓣膜间质细胞中的 AHCCP 结合，胶原理论认为，自身抗体与瓣膜心内膜纤维层 IV 型胶原 CB3 区结合。
b)口腔微生物群的假设作用。
牙龈卟啉单胞菌表达肽基精氨酸脱亚胺酶 (PPAD)，该酶将瓣膜特异性宿主蛋白（如 I 型胶原、纤维蛋白原和波形蛋白）瓜氨酸化。APC 将瓜氨酸化蛋白识别为“非自身”，APC 通过局部淋巴系统迁移并激活幼稚 T 细胞。这些细胞会触发自身反应性 B 细胞的增殖，从而产生抗瓜氨酸化抗体。最终，这些抗瓜氨酸化抗体可以与瓣膜蛋白结合，增加自身免疫性炎症。
尽管口腔菌群失调对健康有危害，但完全消除它并不理想，因为口腔菌群有益健康。该综述讨论了在口腔中建立和维持益生状态的策略，并考虑已证实和推定的减少口腔感染引起的心血管疾病的方法。
牙菌斑中的细菌负荷与牙周病的严重程度相关。口腔卫生对于控制牙齿和口腔中的微生物负荷非常重要，有助于预防牙周炎和随后的菌血症。经过验证的口腔卫生措施包括用含氟牙膏刷牙以去除牙菌斑，以及使用化学抗牙菌斑漱口水，这既可以减少牙龈炎症，又可以降低牙菌斑分数。虽然口腔卫生可能只会暂时破坏产酸生物膜，但如果定期进行，它可以使牙菌斑保持在未成熟状态并保持少量，从而显着降低菌血症的风险。使用氟化物可改善牙釉质的再矿化。相反，临床数据表明，使用非处方漱口水（通常被认为可以减少口腔微生物群中产硝酸盐细菌的数量）会增加高血压风险，而与主要风险因素和其他混杂因素无关。强化牙周治疗已被证明可以降低 2 型糖尿病患者的糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平。HbA1c 是全因死亡和心血管死亡的可靠风险因素，这表明常规口腔健康评估和牙周炎治疗对于有效管理心血管疾病非常重要。总的来说，鉴于牙周治疗对全身疾病的积极作用，需要牙医和心脏病专家之间加强合作，以阐明这些机制并优化高危人群的治疗。
西方饮食通常纤维和可发酵底物含量低，饱和脂肪酸和反式脂肪酸含量高，会导致代谢燃料耗尽，从而导致口腔和肠道微生物群发生改变，最终导致胆固醇水平升高。转向植物性饮食可以通过增加循环中的内皮保护因子，同时减少对内皮细胞有害的因子，对动脉粥样硬化性心血管疾病和全身性炎症产生保护作用。
抗菌肽通过广谱抗菌活性调节口腔生物膜失调，但其不良后果是它们会同时消灭致病菌和共生菌。乳酸链球菌素因其广泛的抗菌活性于 1988 年被 FDA 批准为食品添加剂，并且已被证明可以破坏口腔生物膜，而不会对口腔细胞产生细胞毒性。内源性抗菌肽（如 LL-37）具有抗真菌、抗菌和抗生物膜特性，可作为人类外周血中性粒细胞、单核细胞和 T 细胞的化学引诱剂。此外，LL-37 可调理放线放线菌，抑制该细菌形成生物膜并阻止具核梭杆菌的生长。然而，已发现多种其他致龋细菌，包括变形链球菌和远缘链球菌，对 LL-37 具有抗药性。
益生元是天然或合成的食物成分或补充剂，通过利用竞争来调节微生物组，使宿主受益，其中有益细菌的生长得到促进，细菌素表现出选择性干扰以抑制有害细菌的生长。益生元早已应用于肠道微生物组，但仅在过去 3 年才应用于口腔微生物组。
益生菌是活的微生物，摄入后可给宿主带来健康益处。以漱口水形式服用益生菌可防止有害细菌生长、调节局部和全身免疫反应、刺激成骨细胞功能以减少牙龈炎、牙菌斑、牙槽骨流失并调节促炎作用，从而改善口腔和口腔健康。
人体对口腔感染的反应是通过炎症破坏牙周。因此，炎症反应调节剂是治疗牙周炎的一种有前途的治疗途径。使用盐酸多西环素 (Periostat; Alliance pharmaceuticals) 可下调基质金属蛋白酶的活性，而基质金属蛋白酶是牙周病中的关键破坏性酶。此外，化学修饰的四环素 1、3、4、7 和 8（均无抗菌活性）可降低牙龈卟啉单胞菌体外胶原溶解活性，并通过抑制基质金属蛋白酶抑制体内牙槽骨丢失。
纳米粒子是由脂质、金属和聚合物制成的胶体粒子，尺寸在 1 nm 到 1,000 nm 之间。它们具有高表面积和反应性以及低热阻率。这些粒子促进治疗剂的细胞内输送，并可在低掺入量下诱导高浓度离子的释放。银、铜、氧化钛和氧化锌纳米粒子在口腔中具有明显的抗菌能力，并能破坏变形链球菌生物膜。
装载十肽 KSL-W 的粘膜粘附液晶输送系统可 100% 抑制多种细菌生物膜生长，为口腔给药抗生物膜肽提供了潜在载体。鉴于生物膜形成、牙周炎和心血血管疾病之间存在无数流行病学和病理生理学关联，抗生物膜纳米颗粒药物输送系统可能是早期预防 CVD 的重要方式。
破坏口腔细胞外聚合物基质可防止生物膜形成失调，可通过抑制合成和分泌以及针对其组成和结构来实现。例如，精氨酸是精氨酸分解细菌产生碱的底物，可以中和酸并控制生物膜微环境中的pH 值，从而防止驱动生物膜介导的牙周病的嗜酸菌增殖。使用 L-精氨酸治疗变形链球菌可显著减少不溶性生物膜的数量并显著改变 3D 结构。此外，高速微喷雾与抗菌剂结合也被证明是有效的。生物膜表面产生的高剪切应力导致生物膜的物理重组，从而促进抗菌剂的渗透和细菌的死亡。另一种有趣的方法涉及 pH 响应型催化无机纳米粒子，它在酸性条件下与生物膜结合，从过氧化氢中产生自由基，这不仅可以降解生物膜，还可以同时杀死嵌入的细菌。
尽管研究仍在进行中，但过去二十年心血管疾病发病率和死亡率仍持续上升，这表明需要创新方法来了解心血管疾病病理生理学，才能开发有效的治疗方法。口腔微生物群失调通过生物膜形成、内皮功能障碍、分子模拟、血小板聚集、直接动脉侵袭和全身炎症导致心血管疾病。这些机制以高度复杂的方式协同或独立运作；然而，逐步阐明这些联系可能会带来一些令人信服的答案，以填补我们对心血管疾病总体理解的持续空白。
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