原创 | 首个TSLP抗体显示哮喘疗效

今天阿斯列康和合作伙伴安进宣布他们TSLP抗体tezepelumab (又名AMG 157, MEDI9929)在一个二期临床显示疗效。这个叫做PATHWAY的二期临床招募383名严重哮喘患者，在标准疗法背景上使用3个剂量的tezepelumab与安慰剂比较，结果三个剂量组分别比安慰剂降低61%， 71%， 66%的哮喘恶化率。这个结果也发表在今天的NEJM上。这是第一个显示可靠疗效的TSLP抗体，据估计AZN可能依此数据申请加速审批，如果一切顺利这个产品可能成为50亿美元的超重磅药物。

哮喘是个常见大众病，全球有三亿多患者。哮喘病人呼吸道收缩过于频繁和敏感，但多数哮喘可以通过舒张平滑肌的beta受体激动剂和抗炎皮质激素控制。也有相当患者必须长期使用标准疗法才能控制，称为难治性哮喘。还有约10%患者即使长期用标准疗法也无法控制，属于严重哮喘。这类病人虽然不多但是占哮喘医药开支的60%，和COPD等其它严重呼吸道疾病加起来是美国第三大死亡因素，仅低于心血管和肿瘤。

炎症是哮喘病理的主要组成部分，所以抗炎一直是哮喘和COPD的一个重要研发方向，但进展比较缓慢。TSLP早期认为是个生长因子，现在认为是上皮细胞在受到刺激后分泌的信号物质，以诱发Th2免疫反应。到现在tezepelumab的准确机理似乎也不大清楚，据说也可以控制Th2以外的哮喘因素。这将有别于正在不同临床阶段的诸多IL4、IL5、IL13、IL4抗体如dupilumab、benralizumab、mepolizumab等。

哮喘和COPD是AZN的传统强项。这个领域新靶点不多，加上原来药物依从性较差，老药新剂型是前两年的主要手段。最近多个抗体药物在晚期临床试验显示疗效，主要是针对Th2细胞介导的免疫反应。葛兰素是呼吸领域的另一个主要参与者，前一阵新CEO把呼吸和HIV作为葛兰素的未来支柱产业，Tezepelumab如果上市对葛兰素可能是个威胁。今天NEJM的编者按说tezepelumab是最广普、最有前景的严重哮喘药物。但这个试验虽然效果较为显著但剂量关系并不明显，有点令人担心。

TSLP在众多抗炎哮喘靶点中并不突出，动物模型数据也不一致，所以AZN和安进有胆量把这个产品推入临床还是值得点赞的。这令我想起另一个哮喘药物色甘酸钠。是发现药物的科学家自己拿自己做模型找到了那个药物，色甘酸钠上市后在当时的动物模型上并无效果。这一方面说明动物模型和人体疾病可能完全不同，另一方面也说明早期数据不好看可能是常态，如同含有钻石的粗矿石。很多时候数据高度一致可能是确认偏误（confirmation bias）。一旦有个主流假说大家都希望添砖加瓦，令支持这个假说数据越来越多，形成思想泡沫。这个泡沫不仅早晚有一天会破裂，还稀释了本来可以用于真正优质靶点的资源。如果我们放弃对原生态钻石不切实际的期望值，或许能减少在玻璃珠上浪费宝贵资源。