▎药明康德内容团队编辑
前不久，行业知名机构CPHI（世界原料药博览会）在280名全球产业高管中开展的调研结果显示，在当前极具吸引力、值得关注的治疗模式中，核酸和多肽（TIDES）疗法以43%的得票率位列第二，仅次于生物制品（53%）。TIDES疗法不但有潜力攻克传统“难以成药”靶点，也在心血管代谢、自身免疫性疾病、癌症等重大疾病领域有广阔应用前景。近年来，这类疗法正快速崛起：近5年来美国FDA药物评价和研究中心（CDER）批准新药中平均约10%为TIDES疗法；2024年全球首批TIDES疗法达到5款，蕴含多项重要突破；2025年超过10款TIDES疗法有望迎来全球首批。从早期融资来看，2024年多肽新锐融资额更是较2023年翻倍。今天的这篇文章中，药明康德内容团队将和各位读者朋友分享今年TIDES领域新药获批和研发的一些趋势，并展望未来有望获批的多款疗法。扫描文中二维码或点击文末“阅读原文”可申请获得完整报告，包括已获批疗法及2025有望获批疗法盘点、大型药企管线列表、融资新锐介绍等详尽信息。▲长按扫描二维码或点击文末“阅读原文/Read more”，即可填写问卷，申请获取核酸和多肽类疗法研发进展完整报告
2024年，5款TIDES疗法在全球首次获批上市，适应症涵盖代谢、呼吸、血液癌症、心血管多个领域，涌现出多项技术创新：例如超长效基础胰岛素，全球首款端粒酶靶向疗法，COVID-19疫苗之外基于mRNA技术的首个获批产品，靶向APOC3以降低甘油三酯的"first-in-class"反义寡核苷酸（ASO）疗法。▲2024年全球首次获批的TIDES疗法（药明康德内容团队制图，数据截至2024年12月20日）TIDES领域早期融资平稳，多肽新锐融资额较2023翻倍
2024年共有38家TIDES疗法新锐完成早期融资，融资总额约26.5亿美元。核酸领域相较于2023整体平稳。多肽领域早期融资事件数保持平稳，但总额相比2023年翻倍有余。▲近3年核酸类疗法研发新锐早期投融资趋势（药明康德内容团队制图，数据截至2024年12月24日）▲近3年多肽类疗法研发新锐早期投融资趋势（药明康德内容团队制图，数据截至2024年12月24日） 注：早期融资定义为B轮及之前的融资轮次，且融资金额超过1000万美元。如果融资事件的货币单位不是美元，则依据当时汇率进行换算。未符合以上条件的公司（如获得融资，但未公布金额/轮次）未被纳入。
核酸领域5家新锐A轮融资超过1亿美元，其研发方向包括寡核苷酸偶联药物、RNA肾脏递送、有潜力治疗97%渐冻症患者的ASO疗法。由多位第一代RNAi疗法缔造者共同创立领导的City Therapeutics闪亮登场，旨在从siRNA工程化设计和靶向配体等方面变革RNAi疗法。其他赢得风投青睐的独特技术包括通过mRNA编码安全插入全新基因，精准RNA编辑，实现RNA肝外递送等。多笔多肽高额融资事件亮眼。Metsera在2024年累计融资超5亿美元，该公司开发新一代减重疗法，其专有平台可优化多肽药物的口服递送。Kailera Therapeutics A轮融资4亿美元，针对肥胖症及相关疾病开发疗法，从恒瑞医药获得了4个项目的权益，覆盖注射肽、口服肽和口服小分子。从多肽技术特点来看，一些新锐开发大环肽针对难以成药靶点，其中包括由蛋白设计先驱David Baker教授联合创立的Vilya公司；另一些新锐致力于开发结合其他分子类型的复杂多肽，包括以多肽为配体的核药、多肽偶联药物、多肽融合蛋白等。20家大型药企近70款TIDES疗法处于临床研发阶段
纵观未来的新药，全球20家大型药企的管线布局中有近70款TIDES疗法正处于临床研发阶段。▲全球20家大型药企的核酸类（左）和多肽类（右）疗法管线分布；扫描文中二维码可申请获取完整管线列表（药明康德内容团队制图；数据来源为各药企公开信息，截至2024年12月；20家大型药企参考行业媒体Fierce Pharma 2024年榜单）寡核苷酸疗法大多针对心血管疾病、代谢障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、神经退行性疾病、自身免疫性疾病等常见重大疾病。例如3款降低Lp（a）水平以防治心血管疾病的siRNA/ASO疗法都已处于临床3期，分别为安进开发的olpasiran，礼来开发的lepodisiran，诺华开发的pelacarsen。GSK开发用于治疗乙肝的ASO疗法bepirovirsen、罗氏开发用于治疗自身免疫性肾病的ASO疗法RG6299也都迈入了临床3期。在研RNA疫苗同样数量可观，且应用方向正在超越传染性疾病，两款个体化新抗原mRNA疫苗正在多种癌症中评估疗效。
在研多肽类疗法中有40%聚焦于肥胖、糖尿病治疗，普遍靶向GLP-1等肠促胰岛素信号通路或胰淀素，且大多已处于2/3期。其他治疗方向包括高胆固醇血症、心衰、MASH、癌症、自身免疫性疾病等。早期临床管线中则能看到更多采取新颖技术的多肽分子，如治疗癌症的口服环肽和抗体-多肽偶联药物等。
在新锐涌现和大药企布局丰富管线的同时，合同研发和生产平台也发挥重要推动作用。TIDES疗法的复杂性远超传统小分子，赋能平台所具有的能力和规模，能够显著提升创新疗法的研发效率。作为全球支持TIDES疗法研发的重要CRDMO赋能平台，药明康德的合成服务涵盖所有类型的寡核苷酸及其单体、连接子、配体和偶联物，以及所有类型的多肽以及非天然氨基酸、连接子、毒素和多肽偶联物，支持从序列设计到临床前候选药物（PCC）筛选，并提供相应测试支持。早期研究可无缝衔接后续工艺开发，并快速扩大到任何生产规模，提供从临床前、临床到商业化的一体化解决方案。根据今年9月药明康德投资者开放日上的公开信息，自2021年来，在全球市场上活跃的核酸类疗法开发公司中，在药物发现和临床前阶段，25%都是药明康德的合作伙伴。截至2024年9月，全球47款临床在研的GLP-1多肽药物中，药明康德正在赋能支持其中8款的研发。
2025年7款核酸类疗法有望首次获得批准，包括多款治疗罕见病的寡核苷酸疗法，以及用于传染病防治的多款RNA疫苗；6款多肽类疗法有望首次获得批准，覆盖代谢疾病、肿瘤、罕见病等领域。siRNA疗法fitusiran：治疗血友病A及血友病BFitusiran可降低抗凝血酶水平，从而促进凝血酶生成，重新平衡止血功能并预防出血。该疗法采用了Alnylam Pharmaceuticals公司的ESC-GalNAc偶联技术，在皮下给药时具有更强的效力和持久性。临床数据显示，每月一次fitusiran（80 mg）预防性治疗显著减少了血友病A和B患者的出血事件，使年出血率（ABR）降低超过89%。Fitusiran的PDUFA日期为2025年3月28日。ASO疗法donidalorsen：治疗遗传性血管性水肿（HAE）Donidalorsen是一款反义寡核苷酸配体偶联（LICA）药物，旨在精确靶向以沉默前激肽释放酶（PKK）的表达，中断导致HAE发作的信号通路。PKK在激活与HAE急性发作相关的炎症介质中起重要作用。3期临床试验显示，每个月和每两个月给药方案治疗一年后，患者月均HAE发作频率显著且持续减少，持续改善超过90%。Donidalorsen的PDUFA日期为2025年08月21日。siRNA疗法plozasiran：治疗家族性乳糜微粒血症综合征
Plozasiran是一款靶向APOC3的潜在“first-in-class”RNAi疗法。APOC3通过抑制脂蛋白脂肪酶分解富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）以及肝脏受体吸收TRL残留物来增加血液中的甘油三酯水平。Plozasiran通过下调APOC3降低甘油三酯水平。PALISADE临床3期试验显示，plozasiran 25 mg组的甘油三酯水平较基线平均降低80%，plozasiran 25 mg和50 mg剂量组的患者整体急性胰腺炎风险降低83%。Arrowhead Pharmaceuticals已于2024年11月向美国FDA递交新药申请（NDA）。
肽化合物elamipretide：治疗巴思综合征（Barth syndrome）巴思综合征是一种罕见的遗传性线粒体疾病，患者的心脏异常，导致其运动不耐受、肌肉无力、虚弱性疲劳、心力衰竭、反复感染和生长迟缓。85%患者的死亡发生在5岁之前。Elamipretide可轻易穿透细胞膜，靶向线粒体内膜，并可逆性地与心磷脂（cardiolipin）结合，这种结合已被证明可以使线粒体内膜结构正常化，从而改善线粒体功能。该疗法的PDUFA日期为2025年1月29日。如果获得批准，elamipretide将成为巴思综合征的首款获批疗法。胰岛素/GLP-1R激动剂组合Icosema（依柯胰岛素/司美格鲁肽）：治疗2型糖尿病依柯胰岛素（insulin icodec）是诺和诺德开发的超长效基础胰岛素类似物，自2024年3月起已在全球多地获批。通过修饰胰岛素分子，其在人体内的半衰期长达196小时，降糖作用在一周给药间隔内分布均匀，从而满足患者一整周的基础胰岛素需求。诺和诺德正在探索其与司美格鲁肽联合用药方案治疗2型糖尿病的应用前景，2024年10月已向欧洲药品管理局（EMA）递交上市申请。此外，关键试验已获得积极结果、已明确计划或有望在近期递交上市申请的还有：- Inovio Pharmaceuticals开发治疗复发性呼吸道乳头状瘤病的DNA疫苗INO-3107；
- Moderna开发的多款传染病mRNA疫苗mRNA-1083、mRNA-1283和mRNA-1010；
- Ascendis Pharma开发治疗软骨发育不全的多肽疗法navepegritide；
- 两款治疗短肠综合征的长效GLP-2类似物，分别为Ironwood开发的apraglutide和Zealand Pharma开发的glepaglutide；
- Sellas Life Sciences Group开发治疗急性髓系白血病的多肽疗法galinpepimut-S。
核酸和多肽类药物已经成为当下新药开发的重要组成部分，前沿技术正在为医药领域注入无限想象与非凡可能。我们相信，在不远的未来，这些创新疗法将为更广泛的患者们带来健康和希望。▲长按扫描二维码或点击文末“阅读原文/Read more”，即可填写问卷，申请获取核酸和多肽类疗法研发进展完整报告
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参考资料：
[1] CPHI Annual Report 2024. Retrieved Dec 25, 2024 from https://www.cphi-online.com/the-cphi-annual-report-2024-once-again-highlights-file151354.html
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