本文主要介绍了国内药企BD热潮不断，license-out成为生物医药创新企业兑现商业化潜力的机会，同时也是国内大型制药公司融入全球创新价值链的重要手段。恒瑞医药将具有自主知识产权的SHR-4849项目有偿许可给美国IDEAYA Biosciences公司，这是国内药企创新产品出海布局的典型案例。此外，文章还介绍了其他国内药企的出海布局和跨国合作交易的情况，以及行业分析指出国内医药企业出海呈现出强劲增长势头和多样化路径。
国内药企越来越重视商务拓展（BD），通过license-out等形式进行跨国合作交易，这不仅帮助药企实现国际化尝试，也提升了中国创新药在全球市场中的地位和影响力。
恒瑞医药将具有自主知识产权的SHR-4849项目有偿许可给美国IDEAYA Biosciences公司，这一合作是国内药企创新产品出海布局的典型案例。
国内大型制药公司如石药集团、科伦、翰森制药等已经在近年来着手进行产品对外授权等操作布局，通过与国际制药巨头的深入合作，成功将自主研发的创新药物和技术平台推向国际市场。
行业分析指出，国内医药企业出海情况呈现出强劲增长势头和多样化路径，与国际制药巨头的合作不仅展示了中国药企在研发创新方面的实力，也为后续的国际合作树立了良好的典范。
国内药企BD热潮不断，license-out如今不仅是生物医药创新企业（Biotech）兑现商业化潜力的机会，而且成为国内大型制药公司（Pharma）展现创新实力，融入全球创新价值链的重要手段。
日前，恒瑞医药发布公告称，公司将具有自主知识产权的1类新药注射用SHR-4849项目，有偿许可给美国纳斯达克证券交易所上市公司IDEAYA Biosciences公司。据悉，上述交易的潜在付款总额达10.45亿美元，并且恒瑞医药将收取部分销售提成。
业内观点认为，国内诸多药企的出海布局，无论是NEWCO、license-out、M&A等等的新出海方案，都能够对企业自身发展以及进行商业化拓展起到一定促进作用。近年来，国内药企都在着手拓展海外市场的布局，尤其正在主动寻求国际化的大药企，会更多通过寻找合作伙伴等方式来进行海外商业化拓展，比如翰森制药、科伦、石药集团等。
肺癌一直是所有肿瘤类型中威胁人类健康的头号杀手。根据统计数据，2022年全球肺癌新增病例约248万例，占全球癌症新增病例总数的12.4%。大约85%的肺癌为非小细胞肺癌（NSCLC）亚型，这类患者已经拥有丰富的治疗选择，但肺癌的另一常见亚型为小细胞肺癌（SCLC），目前治疗选择仍然有限。这类癌症侵袭性极高，预后差，未经治疗的SCLC患者的中位总生存期（OS）仅为2—4个月，治疗手段的突破迫在眉睫。
目前，放化疗仍然是SCLC患者的标准治疗手段。放化疗虽具有一定治疗效果，但SCLC患者很快便会耐药，导致疾病进展。近年来，随着免疫疗法的兴起，SCLC药物研发过程中最热门的两个靶点莫过于B7H3和DLL3。其中DLL3作为Notch信号通路的重要配体，在正常组织中，DLL3通常表达量低且多局限于细胞质；而在80%～96%的SCLC肿瘤细胞表面会见DLL3高度表达，且会被运输到细胞膜上，这使其成为一个理想的肿瘤治疗靶点。恒瑞此次BD交易的SHR-4849则为一种DLL3 ADC，拟用于治疗SCLC。
SHR-4849是恒瑞自主研发且具有知识产权的靶向DLL3的抗体药物偶联物（ADC），其有效载荷是拓扑异构酶抑制剂（TOPOi）。DLL3 在多种实体瘤中表达，包括小细胞肺癌和神经内分泌肿瘤，但在正常组织中的表达有限。SHR-4849对DLL3中、高表达的不同肿瘤细胞系具有较强的增殖抑制活性。SHR-4849有明显的旁观者效应，可通过杀伤DLL3高表达细胞释放毒素来杀伤DLL3低表达细胞。SHR-4849在临床前模型中显示出良好的抗肿瘤活性。
目前SHR-4849正在中国进行针对晚期实体瘤的临床1期试验（NCT06443489），目前处于剂量爬坡阶段，并且已经在多个剂量组观察到了临床应答。截至2024年12月10日，有效剂量下可疗效评估（根据RESIST 1.1至少接受过一次基线后肿瘤评估）的小细胞肺癌患者共11位，其中8位患者达到了部分缓解（PR），总应答率（ORR）约73%；暂无任何药物导致的终止用药不良事件发生，安全性可控。据悉，目前全球范围内暂无DLL3 ADC产品获批上市。
2024年12月29日，恒瑞医药宣布，将公司自主研发的Delta样配体3(DLL3)ADC创新药SHR-4849在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给美国IDEAYA Biosciences公司。根据协议条款，IDEAYA Biosciences将向恒瑞医药支付7500万美元的首付款，研发里程碑款累计不超过2亿美元，销售里程碑款累计不超过7.7亿美元。以上潜在的付款总额，可达10.45亿美元。此外，恒瑞还将收取达到实际年净销售额一到两位数百分比的销售提成。
根据此前恒瑞医药披露的信息，截至2024年6月，SHR-4849注射液相关项目累计已投入研发费用约为2632万元。此次的对外授权，仅首付款就收到了7500万美元，从这个角度来说，已经完全覆盖了这款管线至今为止的全部研发投入。
此前，恒瑞医药已实现12项创新药海外授权。值得一提的是，2024年5月，恒瑞医药将具有自主知识产权的GLP-1类创新药HRS-7535、HRS9531、HRS-4729许可给美国Kailera公司，首付款加里程碑付款累计可高达60亿美元，同时公司还取得美国Kailera公司19.9%的股权。
恒瑞医药license-out情况汇总
此次恒瑞海外授权的对象IDEAYA Biosciences于2015年成立，是一家总部位于美国南旧金山的肿瘤精准医疗公司，于2019年在美国纳斯达克证券交易所上市。IDEAYA致力于为通过分子诊断筛选出的患者群体开发精准靶向治疗药物，即将发现和验证转化生物标志物的能力与药物开发有机结合，以选择最有可能从其靶向疗法中获益的患者群体。截至2024年9月30日，IDEAYA Biosciences资产合计12.39亿美元，负债合计0.59亿美元，股东权益合计为11.80亿美元。2023年IDEAYA Biosciences营业收入为0.23亿美元，净亏损为1.13亿美元。
市场观点认为，此次恒瑞对IDEAYA Biosciences的海外授权合作，是国内药企创新产品出海布局的典型案例，越来越多国内大药企着手布局自身产品走出国门，努力进行国际化尝试，拓展自身产品在海外市场的布局，提升自身企业的海外影响力。
License-out浪潮频现
国内Big Pharma全面发力
近年来，国内各大药企在商务拓展（BD）领域取得了显著进展，特别是以license-out为主要形式的跨国合作交易呈现出蓬勃发展的态势。随着全球医药市场竞争的加剧和新药研发成本的不断攀升，中国企业的研发实力越来越受到全球关注。从传统药企到新兴的生物科技公司，药企纷纷在将自己的产品“送出”海外市场。
适逢中国医药产业迎来国际化机遇，国内大型制药公司如石药集团、科伦、翰森制药等已经在近年来着手进行产品对外授权等操作布局。这一趋势不仅为中国制药企业带来了可观的经济回报，还促进了国际的技术交流与合作，提升了中国创新药在全球市场中的地位和影响力。
2024年8月20日，科伦药业发布“控股子公司科伦博泰与默沙东（MSD）相关合作项目的进展”的公告。公告提到，科伦博泰收到默沙东书面告知，默沙东将就创新双抗ADC项目SKB571项目行使独家选择权，并向科伦博泰支付3750万美元，且待达致特定开发及销售里程碑后向科伦博泰支付进一步里程碑付款。科伦博泰将保留在中国内地、香港及澳门跨地区开发、使用、制造及商业化SKB571的权利。
此次合作是双方先前达成合作的延续。2022年5月，科伦博泰将SKB264（现称“Sac-TMT”）项目向默沙东独家许可在大中华区以外进行开发、使用、制造及商业化。截至2024年6月30日，默沙东已经启动10项Sac-TMT作为单一疗法或联合帕博利珠单抗或其他药物用于多种适应症的全球3期临床研究。除Sac-TMT之外，双方在若干早期临床及临床前ADC资产中开展合作。
2023年2月13日，石药集团发布公告称，旗下子公司石药巨石生物已与Corbus Pharmaceuticals订立独家授权协议，将Nectin-4 ADC候选药物SYS6002在美国、欧盟国家、英国、加拿大、澳大利亚、冰岛、列支敦士登、挪威及瑞士的开发及商业化授权给Corbus。根据协议，Corbus将向巨石生物支付750万美元预付款，1.3亿美元开发及监管里程金，5.55亿美元销售里程金，以及一定比例的销售分成。合同总金额高达6.925亿美元。值得注意的是，本次license-out是石药集团继2022年7月之后第二次成功出海美国。
2024年10月7日，石药集团发布公告称，已与阿斯利康订立独家授权协议，以在全球开发、制造及商业化集团的一款临床前创新小分子脂蛋白(a) (Lp(a)) 抑制剂——YS2302018，一款口服脂蛋白(a)抑制剂，用于开发新型降脂疗法，以及后续开发的由该化合物组成或含有该化合物的任何药品或生物制品。
2024年8月20日，翰森制药发布公告，其合作方葛兰素史克（简称“GSK”）申报的HS-20093（GSK5764227）获美国FDA突破性疗法认定。2023年，翰森制药和GSK分别就HS-20093和HS-20089达成独家许可协议。两笔ADC新药的交易金额超32亿，靶点都集中在B7-H3/H4家族。
2024年12月18日，翰森制药宣布将临床前小分子GLP-1受体激动剂HS-10535的全球权益授权给默沙东，后者支付1.12亿美元预付款、最高19亿美元里程碑付款，以及一定比例的销售分成，协议总金额高达20.12亿美元。在特定条件下，翰森制药可能在中国内地、香港特别行政区、澳门特别行政区共同推广或独家商业化HS-10535。
行业分析指出，目前国内医药企业出海的情况呈现出强劲的增长势头和多样化的路径。通过与国际制药巨头的深入合作，这些企业不仅成功地将自主研发的创新药物和技术平台推向国际市场，还实现了资源的优化配置和风险的分散。许多成功的license out案例不仅展示了中国药企在研发创新方面的实力，也为后续的国际合作树立了良好的典范，进一步推动了中国医药产业的国际化进程。
