这座被疫情围困的城市，是如何被传染病学家拯救的？| 赠书

图片来源：ph.ucla.edu

作者  【美】内森·沃尔夫（Nathan Wolfe）

翻译  沈捷

*本文内容摘选自湛庐文化 2014 年出版的图书《病毒来袭》（The Viral Storm : the Dawn of a New Pandemic Age）

这是一座大城市，它遭受了重创。首批病例出现在 8 月下旬，患者痛苦不堪。最早的临床症状是严重的腹泻和呕吐。患者们表现出重度脱水、心率加快、肌肉痉挛、烦躁不安、严重口渴、皮肤缺乏弹性等症状。一些患者病情发展为肾衰竭，其他的则发展为昏迷或者休克。很多染病的人都死了。到了 8 月 31 日晚上，疫情真正暴发了。接下来的 3 天时间里，仅一条街上就死了 127 人。到了 9 月 10 日，死亡数上升至 500 人。流行病来袭，童叟皆无幸免，鲜有无人患病的家庭。

这场流行病给市民带来了极大的恐慌。在一星期时间内，街道里 3/4 的居民都逃走了。商店打烊，住户家大门紧锁。以前熙熙攘攘的城市街道，如今连个人影都看不见。

疫情之初，一位 40 岁的流行病学家开始对病源进行调查。他咨询了社区领导，系统地对患者家庭进行了访谈，并在详细绘制的地图上标出每一个病例。他怀疑是一种水源性疾病在作祟，于是研究该社区的水源，断定其水源来自两家城市自来水公司中的一家。他从供水系统中取样进行微生物和化学分析，没得出明确结论。

在给负责人的报告里，他阐述了自己的分析，认为疫情应该是水污染所致。尽管水质分析没有明确结果，但为病例所绘制的地图强有力地支持其结论：一个特殊的出水口是疫情之源。他建议切断水源，负责人同意了。虽然大批民众逃离社区，使疫情可能有所减轻，但事实证明，调查研究和关闭水源对控制疫情还是至关重要的。

这次疫情的不寻常之处，不是暴发后的程序性调查。世界上各国的当代流行病学家会定期实施这样的调查。他们得到当地领导的支持，研究病例的分布情况，对潜在的病源进行分析，并且经常跟官员就最佳应对举措进行争论。我要分享的这个案例的不寻常之处在于：疫情发生在 1854 年——在流行病学出现之前。

正如你可能已经猜到的那样，负责调查疫情的正是约翰·斯诺（John Snow），著名的伦敦内科医生和牧师，如今被视为当代流行病学的奠基人之一。引发疫情的罪魁祸首当然就是霍乱弧菌（vibrio cholerae），即霍乱。由于发现病源是水而不是“污浊的空气”，斯诺为现代传染性疾病的微生物理论做出了贡献——该理论认为传染病是由微生物引起的。直到今天，你都能在伦敦索霍区看到那个著名的百老汇街水泵的复制品。斯诺断定那个水泵是 1854 年疫情之源。

约翰·斯诺 | 图片来源：Wikipedia

今天看来斯诺有点凭直觉判断，但他使用访谈、病例识别和绘制地图的方法来找出 1854 年百老汇街霍乱疫情之源，在那个时代是具有革命性意义的。虽然 1854 年以前地图已被广泛使用，但他绘制的索霍区地图无论在流行病学上，还是绘图学上都属创举。他是第一位利用地图从地理学角度分析相关事件，并由此得出因果结论的人。此举使斯诺被誉为地理信息系统（geographic imformation system, GIS）使用第一人。

在当代地理信息系统中，一层层的信息添加到了像斯诺所绘制的地图中，用于提供更有深度的地理信息，并提出因果关系的模式。虽然斯诺的地图包括街道、住家、疾病和水源的位置，但现在的地图会包括更多层面的信息：有在不同地点采集的霍乱样本的基因信息，有结合天气信息和空间变化的时间维度，也可能有来自不同家庭的个人之间的社会联系。

GIS 是各种各样当代研究技术中的一种。这些技术使我们调查疫情和了解疾病传播的研究方式发生了明显变化。全面协调使用这些技术手段，就可能从根本上改变我们监测和遏制疫情的方式。

我们现在拥有多种斯诺在 19 世纪中叶所缺乏的科技优势。其中最重要的一点，是我们捕捉微生物和记录其多样性的能力已有了显著提高。分子生物学的革新，尤其是捕获基因信息并对其进行测序的技术革新，已经深刻地改变了我们识别周围微生物的能力。

像聚合酶链反应（polymerase chain reaction, PCR）这样奇妙的技术，现在已经成了标准的研究手段，该技术的发明者凯利·穆利斯（Kary Mullis）因此获得了诺贝尔奖。PCR 使我们能够从微生物上截选微小的基因信息碎片，制作出数十亿相同的拷贝，然后阅读其基因序列，了解所属的微生物家族。标准的 PCR 需要研究者知道自己正在寻找什么。例如，如果我们想要找到一种未知疟原虫，我们可以用 PCR 去识别特定的疟原虫基因序列，因为所有疟原虫都有彼此看上去十分相似的基因区域。但是，如果我们不知道正在寻找的是什么呢？

在 21 世纪初，为了找到未知微生物，一位聪明的年轻分子生物学家乔·德瑞斯（Joe DeRisi）和他的同仁们改进了一项令人关注的技术。该技术由他的博士生导师、斯坦福生物化学家派特·布朗（Pat Brown）开发。布朗发明的 DNA 微阵列芯片（DNA microarray chip），是在一个小玻璃片上以阵列形式分布的成千上万个不同的、细小的人工合成基因序列。因为样本基因信息与预设基因序列粘在一起，如果用药液冲洗置于载玻片上、含有基因信息的样本，那么与载玻片上预设基因序列匹配的样本基因将会溶解。这样你就可以通过识别载玻片上哪些预设基因序列诱捕了其自然界的兄弟姐妹，来确定样本里有些什么基因序列。到德瑞斯改进该技术的时候，成千上万的科学家们已经采用这一技术来描绘生命系统中基因信息的特征。

在德瑞斯的创新性研究之前，微阵列芯片主要用于帮助科学家们确定人类基因和动物基因的内部运作方式。但德瑞斯及其同仁们意识到，如果将这项技术加以改进，就能够创造出一个强大的病毒检测系统。他们没有将芯片设计成人工合成的人类基因信息阵列，而是设计成病毒基因信息阵列。通过仔细地梳理科学界所有已知病毒基因信息的科学数据，他们精心制作了芯片，上面以阵列形式排列着一个完整的病毒家族基因信息。如果他们从一位病患身上获得基因信息，其中所包含的病毒的某个序列与芯片上的序列相似，那么病毒就会被诱捕住。这就成功了！我们据此可以知道正在对付的是什么病毒。

这些病毒微阵列（viral microarray）专用芯片在全世界的实验室里得以广泛地应用。它们有助于迅速地识别出导致新型流行病的微生物凶手，例如引起 SARS 的冠状病毒，但是该技术并非完美无缺。这些芯片只能抓住来自科学界已知病毒家族的病毒。如果有一组我们完全不知道其序列的病毒，那么我们就没法在芯片中设计其基因序列，真正未知的病毒就会被我们忽略掉。

近几年里，一系列大胆新颖的测序方法，已经补充到病毒微阵列中。新机器从样本中解读出哺乳动物的大量基因序列数据——这些数据以前因价格昂贵或者耗时太长而无法拿到。这些机器正帮助我们确立一个全新的发现病毒的方法。

这个方法不是寻找特殊的基因信息，而是采集一个样本，也就是一滴血，对其含有的每一个基因信息进行测序。技术上比我说的更为复杂，但结果与你所设想的差不多。能够阅读所提供的生物样本的每一个基因序列，这正是我们一步步靠近的目标。到时候，我们将能够阅读来自宿主样本的每一个 DNA 或者 RNA 信息，尤其关键的是，能够阅读追随着它们而来的微生物的每一个基因信息。

中心问题之一就变成了生物信息学——如何对这些奇妙的研究技术所产生的几十亿个基因信息进行整理？幸运的是在一个启蒙运动中，美国国家卫生研究院的科学家们对测序信息加以挑选，建成了一座电子仓库。该电子仓库由著名的美国洛萨拉莫斯国家实验室（Los Alamos National Laboratory）研发，现在被叫作基因库（GenBank）。因为研究资助机构和学术期刊要求科学家们在提交学术论文前先到基因库提交基因序列，我们每年共为其贡献几十亿个基因信息。基因库目前有超过 1000 亿个基因序列信息，并且其库存数量增长很快。从一次基因测序中确认的一个新序列，能够迅速地与基因库内的序列进行电子比对，看是否有匹配的序列。

在 2006 年年末和 2007 年年初，科学家们使用这些技术手段取得了很好的成果。2006 年 12 月上旬，澳大利亚但德隆医院里一位患者因脑溢血死亡，其器官被取下用于移植。一位 63 岁的老太太和另一个不知名的受体分别移植了他的两个肾，当地一所大学一位64岁的讲师移植了这位男子的肝脏。到了 2007 年 1 月上旬，这三位受体都死了。

当地医院和合作实验室开始排查所有常见的罪魁祸首。他们采用 PCR 技术，并试图在培养基里培养微生物，甚至尝试了一种病毒微阵列技术，都宣告失败。一种病毒只有在样本经过大量测序后才能被发现。发现病毒的团队由哥伦比亚大学世界级实验室病毒学家伊恩·利普金（Ian Lipkin）领导。他们整理了 10 多万个基因序列后，发现了属于这个神秘病毒的 14 个基因序列。真是大海里捞针啊！最终发现的神秘病毒是属于沙粒病毒（arenaviruses）类的病毒，通常寄居在啮齿类动物身上。如果没有大量测序工作，我们是不可能发现该病毒的。

虽然识别一次小规模新疫情的实际源头很关键，但这仅仅是个开始。随着我们对疫情越来越了解，我们将不得不提出一个更难回答的问题：疫情将走向何方？它会不会演变成一场流行病？

正在兴起的流行病预防学（science of pandemic prevention）主要有三个目标：

1.早点识别地方性流行病（epidemics）。

2.评估地方性流行病演变成全球性流行病（pandemics）的概率。

3.在致命的地方性流行病演变成全球性流行病之前遏制它们。

病毒微阵列和测序技术让我们初步了解了引发地方性流行病的传染源头，但是小规模疫情中的一种新型感染源，有能力演变成流行病的概率有多大，还需要采用更多的技术手段来评估。这正是由美国国防部高级研究计划局（U.S.Department of Defense’s Advanced Research Projects Agency, DARPA）研发的一个新项目的目标。DARPA 对当代技术世界产生了惊人的影响，比如资助了对现代计算、虚拟现实和互联网本身发展奠定重要基石的早期研究。

DARPA 正在研发一个叫作“预言”（Prophecy）的项目，其目的是“成功地预测任何病毒的自然进化”。预言项目致力于使用技术手段来预测疫情走向：结合技术手段与全世界病毒热点地区的专家团队的研究支持进行分析。预测一种病毒未来的进化轨迹似乎是科学神话，但预言项目践行了 DARPA 直面高风险也是高回报的理念。幸运的是，以我们今天对流行病的了解和可使用的技术工具，这一目标有可能实现。

以加州大学旧金山分校劳尔·安迪诺（Raul Andino）为代表的前沿实验病毒学家致力于病毒进化的理性预测。病毒繁殖十分迅速，因此任何病毒性传染，哪怕是单个病毒颗粒引发的，都将迅速地发展为一个病毒群。其中有一些病毒是完全相同的，但大多数是创造它们的母代病毒株的变异体，与母代病毒株有这样或那样的不同之处。通过记录和研究整个病毒群应对不同环境的方式，安迪诺及其同仁们致力于研发出使用活病毒的疫苗制品的理性策略。他也希望使用相同的信息，去确定一个病毒群在进化中所占据的边界范围。病毒群不会朝所有的方向行进。了解一个病毒群的组成，将有助于了解它会进化成什么模样。

另一个致力于改变我们预测微生物进化方式的科学家不是生物学家，而是一位有物理学功底的生物工程师。他叫史蒂夫·奎克（Steve Quake），同样也是 NIH 主任先驱奖的获奖者。他研发的技术让我们以不可思议的有效方式研究和操控生命体。在近 10 年一直在斯坦福大学成功运作一个教学项目的同时，这位一身牛仔装扮的滑雪迷已经孵化出多家公司，研发了多项专利，在顶级期刊上发表了多篇论文。来自奎克研究小组的一项有用的创新成果是微流体平台（microfluidic platforms）。从本质上来说，他已在小小的实验室芯片上制造出了整个实验室。

在一个特别著名的应用实验中，他进行了既乏味又复杂的细胞培养工作。在那里，来自哺乳动物和其他生物体的细胞在实验室环境下生长——从实验台到芯片上。他和团队发明的芯片只有几厘米长，拥有 96 个单间，细胞同时在里面生长几星期时间，能够被仔细地测量和操控。在一块机械化生产的压缩芯片上进行细胞培养，这项工作有很多用途，其中之一是为了评估来自大量样本的新病毒的传播速度和有效性。我们不难想象一个以芯片为基地的系统能够迅速地告诉我们：一种新感染源在哪一种细胞里能存活，因此其最可能行进的传播路径（通过性、血液还是打喷嚏等）是哪一条。

当我们面对一次疫情的时候，有很多问题需要探究。首当其冲的问题就是：疫情背后的微生物是谁？病毒微阵列和高通量测序这些技术正在加快我们识别新型感染源的速度，也有助于我们发现旧技术没法识别的微生物。但是一旦我们识别了一种微生物，就想知道它将走向何方。奎克研究小组有一天也许会推出一套高速芯片，迅速评估微生物可能采取的传播路径。

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